硫酸头孢匹罗的合成与性质研究.pdf

蔽 才又子研 士早鸿 必丈毕 业论 文 题目 : 丛 酸迭 堕 匹 逻鲤自夔巡透迪宜直 担止 堂专业巡 担 鱼 级硕 士生姓 名: 里丛 - 战指导教师:朱 成 建 教授摘要本文通过对国内外研制的医药进行综合评价， 选出疗效好毒副作用小的抗菌素头抱毗罗作为研究目 标， 然后按照国 家 《 新药审批方法》 ，通过化学合成和化学性质研究的方法， 系统进行临床前的研究一文献综述:本章综述了头抱类药物的历史发展， 合成和结构改造以增强活性的研究， 并介绍了四代头抱菌素的结构与特征二. 头抱匹罗的合成与性质研究头袍匹罗是由德国 H oec hst 公司和法国 Rouss el公司共同研制开发的第四代头抱菌素，该品有较广的抗菌谱和较强的杀菌作用我们检索了大量的文献资料，经过实验摸索，最终确定出一条可行的路线，即先将7 一 A C A与7 一 位边链缩合得到 (4) ， 然后脱保护得到头抱唆肠，与3 一 位侧链的缩合又有不同的方法，最终我们选择了C法该方法原料易得，收率较高，适合工业化生产其中路线 2 ，我们也进行了尝试，但中间体直到产品的纯度不理想，后来我们先将7 一 A C A的乙 酞基水解，氨基用 ( B O C ) 2 0保护，梭基用二苯甲 基保护，做成碘代物后再用D MF 做溶剂， 接3 一 位边 链， 该方法可行， 但路线较长， 还有待进一步 研究。

我们使用元素分析、红外光谱、紫外光谱、 质谱和核磁共振 ’ H谱、’ 3 c谱等现代分析手段，对头抱匹罗的结构进行了确认) —必才又夕 刃公 书鸿奋丈T H E S I S :S t u d i e s o n th e S y n th e s i s and P ro P e rty o f C e 勿 ir o m eS u l fat eS P E C I AL I Z 产 11 0N: orP OS T GRADUAI ， EME NT OR: P r o fes s o r C h e n 一 J i an Z h u电!、J.ABS TRACTThe thes i s h e r e i ndesc r i 比s the s t u d i esonthe Sy n t h e s i s andP h a rma c e ut i c alte s tso fc e P h a l o s po血fo ll o w i ng:sul fate .T b ethes i si sc o m pos e do f 刀 oP 留 tsas一R e v i e w s o n c e P h al o s P o ri nT b eth e s i sh e re i nrevi e ws the h is I o ry o f c e P halo s pori nJ h es y n t heti cmeth ods o f c e P halo sP o r in声 h ere l at i o ns hi Pb e t w e e nc e P h al o s P 0 ri n ， s c h emi c a lstru c t ur e an d an ti b ac te ri a Iac t i v i t y， i t ’s P h a rma c o ki net i c s ， 曲y s i c o c hem i c alp r o pert i e s aswel l asto x i c i tyand a d v e r s e eve nts w e r e al sod i s c uss e d .二. T 七 e s t u d i esonthe sy nthes is and P r o pert 1 esofce 扣 i ro me su l fate.C e 印 i ro m esu l fa t eisanewP ro d uc t w h i c hwas m 目 eb yH o e c hst an dR o us se l coo pe ratio n .B ased o n the m an y P u b l i c atio ns ， C e 印 i ro m e was P re P a r e d公 犷 。

u g h c ond e ns at i o n o f 7 一 A C Aa n d 7 一 i d e c hain ，fo l l o wed byd e P ro t e 比 氏 thenc o n den s ed 诫th3 一 s i d ec h ain .hit he steP s o f ro ute Z ， we al soh a v e 位 e d力 utit ，s d i ffic ul t to脚 p 也 em id P r o d u c ts ， so we c hoo s e dthe r o ut el ，i t ，sc o n ve n i e nt andc h e aP fo rm anu fa c t ur e ，the s y n t h e s i s i s s u i tabI e fo r indu s t n alm anu fa c t u r eT 五 e c hem ic als t rU c tU reofee 印 irome su lfate h asbee n c onfi n 力 e d bysPec t raofIR，U 丫 M s ， I H N M R.I3 c N M R an d e l e m e n ta l an d y s is 比.飞舀一一1.1﹄.r..............;奋协尹匕第一章 文献综述:头抱类抗菌药物的研究进展一 头抱菌素的药物概述1 . 引言细菌感染引 起的 疾病一直是威胁人类生命安 全和健康的重要问 题， 抗感染物质通过抑制微生物的大量繁殖或杀死微生 物来控制感染， 抗生素是典型的 抗感染药物tll 。

随着科学技术的迅速发展，各种抗生素也得到广泛的应用，随之而来对它们耐药的菌株也日益增多， 这就使得人们不得不研制开发新的抗菌药物来对付这些耐药菌株所致的 严重污染 合成抗菌药已 成为目 前国内外十分活跃的 研究领域头抱类药物也发展的很快，为临床提供了广阔的应用前景头 抱类 药 物 是p 一 内 酸 胺 类 的 抗 生 素 12] ， 这 类 抗 生 素 与 细 菌 青 霉 素 结 合 蛋白( P B P s) 结合，抑制细胞壁合成，选择性良好，是最重要的一类抗感染药物自1 92 9 年A Fl e m i ng发 现， 第二 次 世界 大 战 期 间 开 始 应 用青 霉素以 来. 已 经 历了半个多世纪，非但至今仍然广泛应用，而且还取得了许多重要发展在当 今国际市场上， 头 抱类抗菌药物在市场中的 份额达40% 之多， 占 第一位，远远超出 哇诺酮、 大环内 酷类抗生素， 因此头 抱类药物仍是当前 抗感染药的 研发热点 {2. 概述p 一 内 酞 胺类 的 抗 生 素 分 类 [3l : 通 常 采 用 化 学 结 构 与 临 床 应 用 相 结 合 的 原 则 作如下分类: ①青霉素 类抗生素; ②头抱菌素类抗生素; ③碳青霉素烯类抗生素;④青 霉 烯类 抗生 素: ⑤ 单 环 · 卜 内 酞 胺类 抗生 素 ; ⑥ p 一 内 酞 胺 类 酶 抑 制 剂; ⑦具 有抗菌以 外作用的p 一 内 酞 胺.1 94 5 年B ro tzu 从 撒丁 海 岸阴 沟出口 处 分 离 到 一 株头 抱 子 菌C eP ha lo spori ulnac re m o n l um 产生多 种组分抗生素， 其中头抱菌素N与青霉素N相同: 头抱菌素P 为幽体化合物， 只抑制革兰阳性菌， 无实用价值. 1 9 55年N e 叭o n 与Abr a h 田 ”分 离出头 袍菌素C ， 其钠盐2 60nm(Emax9 5 o 0) 有 紫 外吸收 峰， 对酸比 青 霉素 稳定， 抗菌作用不强， 但毒性低于青霉素G ， 且不被蜡样芽抱杆菌与金葡菌的青霉泌才丈夕 刃矛 草鸿奋浦素 酶 水 解。

19 61年阐明 化 学结 构， 其主 核为7 一 氨基头 抱烯 酸 (7 一 A C A ) ， 与 青 霉素主核6 一 氨基青霉烷酸( 6- A P A ) 同样， 具有极大的结构 修饰潜力 1 9 62年研制出第一个临床应用的头抱菌素— 头抱唾吩，19 67 年出现第一代口服头抱菌素—头抱氨节:196 9年发明抗革兰阴性菌活性较第一代头抱菌素明显增强的 第二 代 头 抱 菌素 — 头 抱 孟 多， 1 9 71年N ag arajan等 发 现 一 些 链霉 菌 也 能 产 生 头 抱菌素， 而且还产生在头 抱烯主核的7 位上有甲氧基的头抱菌素， 称为头霉素; 1981年出 现第三代头抱菌素— 头抱唾肪第三代头抱菌素抗革兰阴性菌活性更强，有些品种对绿脓杆菌与厌氧菌也有作用， 但抗革兰阳性菌活性不如第一、 第二代头抱菌素1 9 9 2年开始出 现头抱匹罗与头 抱毗肪等第四 代头抱菌素， 抗革兰阳性菌活性有所增强，并保持与第三代头抱菌素相似的抗革兰阴性菌活性临床应用的头抱菌素己由第一代发展到第四 代， 均为半合成品种， 各 代头 抱菌素的品种与主要特征如下l ) 第一代头抱菌素各国应用的第一 代头抱菌素有14种， 注射剂与口 服剂各7 种第一代注射用头抱菌素的结构R- c 州H 、一 5 -厂N价 ·头抱菌索RR，头抱唾吩 ( “ p halo t h i n )0一 ，一—C H 不 犯O C 比头抱唾睫 ( 优p h a l o ri d i n )尽 一一 易头抱匹林 ( “ P h aPi ri n )。

一—C 日 不 犯O C 饰头抱乙氛 ( ce P hace 川 Ie )目 三三C —C 吩-—渊 坏 犯 O C 伪击才诸夕礴公书通奋丈头抱拉定( ce P 】ir a d ine)丹 r 一N 吮一C H 3头抱沙定( c e fr o x 目i ne)导 丫 一N 梅—O C H ，第一代头抱菌素的 特征是: ①抗菌谱与 氨节 西林等广谱青霉素相同; ②对产青霉素酶的金葡菌、 大肠杆菌、 肺炎杆菌的 抗菌活性比 广谱青霉素强; ③抗溶血性链球菌、 肺炎 球菌、 肠球菌、 流感杆菌的 活性不如广谱青霉素; ④对叫噪阳 性变形杆菌、绿脓杆菌、沙雷菌无效;⑤对青霉素 ( P C ase )稳定， 但易被头抱菌酶解 ( C S ase )分解失效.头抱丙烯是以丙烯基代替头抱控氨节的甲基，口服吸收好，不受进食影响头抱硫咪抗肠球菌属活性较强， 头抱唾吩、 头抱毗琳在体内 被代谢产生低活性降解产物，头抱唾咙有一定肾 毒性. 头抱拉定 既可注射又可口 服.(2 ) 第二代头抱菌素各国应用的有10种，包括注射剂6 种与口 服剂4 种:第二 代注射用头抱菌素的结构 R-c ”、 T一 户头抱菌素YRR，头抱孟多( cefa m and o l e )H导 犷 一目 一月 ， cs 叉气、 ‘ /}C H 3沙才又护礴必 草滩矛浦头抱尼西( cefonic i d )H丹 r 一N 吮厂旅}C H Z S 诀洲头抱吠辛( c e 加rox i m e )H尽仁N 一O C H 3—C H 不 犯O C 吩头抱替安( c e fot i a l l l )H声 兀- 嘟 一 哪 - .\扩洲 一N{(cH ， h N H Z C H 式头抱西丁( c e fox i ti n )C K : 出尽 c一—C H 苏 〔O C 比头抱美哇( cefi n l e 加 比 0 1 )O C H3目 三三C —C H Z eeS—C 吮—声 一 议 一c s 一气 /“}C H :第二代头 抱菌素的 特征是: ①抗革兰阳性菌的活性与第一代相似或稍弱; ②抗革兰阴 性菌如流感杆菌、。