地奥司明的合成方法.docx

化学结构地奥司明化学名称：7一［［-6—0 — （6-脱氧一 一L一吡喃甘露糖基）.3-D—吡喃 （型）葡萄糖基］氧卜5—羟基一2 — （3-羟基4-甲基苯基）4H — 1 一苯并吡喃4 一酮 分子式为C： H 0，相对分子量为608. 54作用机制1. 增强静脉张力 地奥司明可增强静脉张力，在高温及机体酸中毒时仍不例外，明对于静脉有 特异的亲和性，而不影响动脉系统2. 改善微循环 地奥司明可明显降低白细胞与血管内皮细胞的黏附，移行，崩解释放炎性物 质，，从而降低毛细血管的通透性及增强其张力，地奥司明还具有降低血液 黏稠度，增强红细胞流速的功能，从而减少微循环淤滞情况3. 促进淋巴回流 地奥司明增加淋巴引流速度以及淋巴管收缩作用，从而加快组织问液的回流， 改善淋巴回流，减轻水肿4. 微粒化技术地奥司明采用了独特的微粒化技术，即将直径为20 m的药物颗粒转为直径仅 为2 m的微粒，使得药物与小肠黏膜的接触面积增加了 20倍，吸收能力比未微 粒化的地奥司明增加4倍，临床疗效增加＞30％临床疗效1. 痔疮2. 慢性静脉功能不全地奥司明的生产方法目前一般合成地奥司明方法：方法—：橙皮昔——乙酰基保护的橙皮昔——漠水氧化反应一水解——地奥司明*方法二t橙皮莒——固体碱除水一碘取代反应——•吗咻脱碘反应——地奥司明*方法一工艺路线长，而且反应复杂’相关杂质难于控制，收率及工 艺效率不髙，难以工业化’方法二中.反应体系中加入固体碱碳議钠，这严重影响了反应速度，同时影响了反应纯度.使得产品的相关杂质难于控制。

用吗瞬脫碘，成 本高，而且污染环境地奥司明生产方法该方法是在橙皮苷中加入高沸点溶剂，减压自蒸馏以带去橙皮苷中的结晶水，然 后加入重量为3-20倍橙皮苷重量的反应溶媒，重量为0.3-0.6倍橙皮苷重量的碘， 在80-120°C之间反应8-20个小时，减压浓缩，再加入碱水溶液，在30-80°C之间 水解1-8个小时，用稀酸调节ph值为酸性，过滤得到的固体产品，水洗涤到中性， 干燥得地奥司明，稀酸可采用稀盐酸或稀硫酸或稀醋酸等，pH为3-6效果更佳 上述的高沸点溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，哌啶，吡啶，吗啉中的一种， 反应溶媒为吡啶或二甲基甲酰胺，碱水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳橙皮玳水解+ R . C2&H33O], . C23H32O15酸钾溶液中的一种化学合成式:具体宾施方式实施例1:本实施例1方法足100克橙皮昔，加入200毫升二甲基甲酰胺，然 后减压蒸帽干，这样除去了橙皮昔中的结晶水，然后加入500臺升毗喘， 4克碘，加热回流反应12小时，减压浓缩干，然后加入10亳升5%的 氢氧化钠水溶液，在30度下搅拌8个小时，过滤，用稀盐酸调pH到4, 过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到90克淡黄色固体粉末一地 奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。

实施例2；本实施例2方法是100克橙皮甘，加入毫升二甲基甲酰胺，然 后减压蒸憾干，这样除去了橙皮昔中的结晶水，然后加入300毫升毗睫， 5克碘，加执回流反应8小时，减压浓缩干，然后加入200毫升2.5%的 氢氧化钠，在80度下搅拌2个小时，过滤，用稀盐酸调pH到4・5,过 滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到93克淡黄色固体粉末一地奥 司明，产品熔贞，碘残余，瘠剂残余，相关杂质及含最都达标实施例3：本实施例3方法是100克橙皮昔，加入300毫升二甲基甲酰胺'然 后减压蒸傭干「这样除去了橙皮昔中的结晶水，然后加入3Q0亳升毗喘， 4.5克碘，加热回流反应吊小时，减压浓缩干，然后加入100毫升5劭 的氢氧化钠，在蓟度下搅拌6个小时，过滤，用稀盐酸调pH到4* 5, 过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到85克淡黄色固体粉耒一地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标实施例4：本实施例4方法是1D0克橙皮甘，加入〕00毫升二甲基甲酰胺.然 后减压蒸憎干，这样除去了橙皮昔中的结晶水，然后加入300亳升毗喘， 4, 5克碘，加热回流反应12小时，减压浓缩干*然后加入100毫升S% 的氢氧化钠，在80度下搅拌1个小时，过滤，用稀盐酸调DH到4. 5, 过滤得到的固体,水洗涤到中性，干燥得到M克淡黄色固体粉末一地 奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。

实協例5：本实旋例5方法是100克橙皮背，加入200毫升二甲基甲酰胺■然 后减压蒸憎干，这样除去了橙皮昔中的结晶水，然后加入500毫升二甲 基甲酰胺* 4.H克碘，100度下反应20小时，减压浓缩干，然后加入100 毫升5%的氢氧化钠，在80度下搅拌1个小时，过滤，用稀盐酸调州到 4出，过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到91克淡黄色固体粉末 一地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标n 实肺例免本实施例6方法是100克橙皮昔，加入£00毫升二甲基甲酰胺”然 后减压蒸谄出W0毫升二甲基甲酰胺，这样除去了橙皮昔中的结晶水， 4. 5克碘，加热到120度下反应12小时・减压浓缩干，然后加入100毫 升5%的氢氧化钠，在80度下搅拌1个小时，过滤，用稀盐酸调pH到 4.5,过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到圏克淡黄色固体粉末 一地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标上述各实施例是对本发明的上述内容作进一步的说明，但不应将此 理解为本发明上述主题的范围仅限于上述实施例凡基于上述内容所实 现的技术均属于本发明的范围・地奥司明生产方法二原理同一： 材料与仪器 吡啶，碘，甲醇，氢氧化钠，盐酸均为分析纯，橙皮苷(92．56％ ，陕西惠丰制 药有限公司)，磁力搅拌器 (巩义市杜甫仪器厂)。

合成方法地奥司明的合成路线如图1所示精密称取橙皮苷，加入5倍量的吡啶(v/w)充分 搅拌使之溶解，然后加入橙皮苷的1 / 2倍量(w / w)的固体碘在90〜95°C下回流搅 拌反应10 h，减压浓缩呈糊状，充分回收吡啶，浓缩物呈红棕色然后加入等量 的甲醇充分溶解杂质，如此操作3次，直至甲醇液几近澄明后，过滤，沉淀物为 粗品地奥司明，颜色呈灰白色滤液回收甲醇，粗品以纯化水充分洗涤去除残留 的有机试剂粗品地奥司明以5%(w/w)的氢氧化钠溶解至pH 11后加入5%(w/ w)溶性炭在70~C下水解1 h,板框压滤，滤液呈红棕色，此时滤液以1： 1盐酸调 pH 9〜10，充分搅拌，生成浅黄色沉淀过滤，滤饼以纯化水洗至中性后烘干，称 重，测含量；过滤的滤液再次以1： 1盐酸调pH7左右，得到棕褐色沉淀，压滤， 滤饼以纯化水洗去水溶性杂质，洪干，称重，测含量．OH 0CH o 电鹽司明{Cl:H2A)O水解 F ［匚夙心）0地奥司明合成方法三这个过程是目前最理想的通过橙皮苷制备地奥司明的方法，该过程利用HPLC使橙 皮苷的含量少于1%.该过程选择在90-105°C之间反应9-10个小时通过观察发现, 在低于90 C下反应的地奥司明的转化率要比温度高于105C时小，碘的升华会导 致反应物更少的转化为地奥司明，因此会影响地奥司明的制备及纯度。

制备纯地奥司明的过程包括（a）在回收吡啶的条件下使橙皮苷与碘反应，然后 在反应中加入大量的乙醇，以减少isorhoifin和香叶木素等杂质，在从步骤a得 到的固体中加入硫代硫酸钠溶液来分离粗地奥司明，通过使用二甲基甲酰胺来使 粗地奥司明结晶：即以具体的比例将其与水混合，然后用蒸馏水和酸处理以除去 挥发性杂质应用实例一在2L的洁净玻璃容器中将100g橙皮苷，700ml吡啶，9.8g的NaOH和45.6g的碘混合, 将得到的溶液加热到95C-105C，加热9-10小时，通过HPLC来控制反应中地奥司 明的含量小于1%，吡啶通过蒸馏完全回收，在所产生的固体中加入甲醇，将反 应物料加热回流，并在室温下过滤，从母液中回收碘，在所得到的固体中加入 900ml硫代硫酸钠溶液，含水5%的NaOH溶液，用浓硫酸调节ph为2-4,然后过滤， 得到纯净的地奥司明产量：80-86g应用实例二取例一中制备的粗地奥司明100g和1800ml的二甲基甲酰胺在3l的结晶玻璃容器 内混合，将反应物加热到90-95C以得到澄清的溶液，在90-95C时加入200ml水， 保持30分钟，然后将反应物冷却和过滤，可以收集到含水的固体。

将此含水的固体置于3L的洁净玻璃容器中，加入900ml水，900ml含水5%的NaOH 溶液，在50 C的真空条件下蒸馏出约900m啲水，收取1000ml水，在反应物中加 入炭，通过硅藻土进行过滤，用硫酸调节ph在1.8-2.2，搅拌30min，过滤，用热 水洗涤，将固体干燥，产量： 80-85g 纯度99.9%应用实例三取例一中制备的粗地奥司明100g，在5l洁净的玻璃容器中与1800ml水和1800ml 二甲基甲酰胺混合，将所得溶液加热到90-95 C得到浆状物，并保持30mi n,然后 将反应物过滤，用热水洗涤，干燥所得到的固体，产量90-95g，纯度97% 应用实例四取例一中制备的粗地奥司明100g和1800ml的二甲基甲酰胺在3l的结晶玻璃容器内混合，将所得溶液加热到90-95 °C，在90-95 °C时加入360ml的水并保持30min, 将反应物过滤兵用热水洗涤，干燥所得固体，产量：90-95g，纯度99.5% 应用实例五取例一中制备的粗地奥司明100g和1800ml的二甲基甲酰胺在31的结晶玻璃容器 内混合，将所得溶液加热到90-95C以得到澄清溶液，在90-95C的条件下加入 900m l的水并保持30mi n,将反应物过滤，用热水洗涤，干燥所得的固体，产量 90-95g，纯度 98.8%应用实例六在21洁净的玻璃容器中使100g橙皮苷，700ml回收吡啶，9.8gNaOH与45.6g碘混合, 将所得溶液加热到95-105 C加热9-10小时，反应利用HPLC来控制，吡啶通过蒸馏 被完全回收，在得到的固体中加入甲醇，将反应物加热回流并在室温下冷却，得 到的固体中加入900ml硫代硫酸钠溶液，含水量5%的NaOH溶液，用浓硫酸调节 ph为2-4,将反应物过滤就得到了粗地奥司明，粗地奥司明产量：80-86g，纯度 为98.6% 应用实例七在2L洁净的玻璃容器中使100g橙皮苷，700ml回收吡啶，9.8gNaOH，和48g纯度为 95%的回收碘混合，将所得溶液加热到95-105 C加热9-10小时，反应由HPLC控制 使橙皮苷含量少于1%，吡啶通过蒸馏来回收，在得到的固体中加入甲醇，将反 应物加热回流并在室温下冷却，得到的固体中加入900ml硫代硫酸钠溶液，含水 量5%的NaO H溶液，用浓硫酸调节ph为2-4，将反应物过滤就得到了粗地奥司明， 粗地奥司明产量：80-86g，纯度为95.3%地奥司明合成方法四 应用实例一以15ml吡啶作为催化剂，将72g橙皮苷，288ml醋酸酐和300ml醋酸酐煮沸回 流144小时，控制反应直到波长264至280纳米之间的吸收峰消失，然后一个 新的最大值出现在330nm处，然后反应混合物在旋转蒸发器中在真空条件下旋 转浓缩，残渣用掺20ml乙醇的1200ml乙酸乙酯进行萃取，并在回流条件下煮 沸一小时，将混合液过滤压缩干燥，残渣在真空干燥柜中进行干燥，产量达到107.5g,取38.5g溶于280ml冰醋酸，然后在含6.05g溴的30ml冰醋酸中进行 溴化，然后混合物通过旋转蒸发器进行压缩干燥，可得到残渣41.8g，将残渣溶 解在150ml的甲醇中，掺入溶有36gNaOH的180ml水，于50C搅拌一小时， 通过加入120ml冰醋酸，在70C下搅拌30min,可析出地奥司明。