胃肠间质瘤靶向治疗耐药机制及治疗策略新进展.doc

胃肠间质瘤靶向治疗耐药机制及治疗策略新进展文章摘自《中华胃肠外科杂志》2014 年 4 月第 17 卷第 4 期 P321-325文章作者：史一楠 梁小波胃肠道间质瘤( gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃肠道最常见的间叶组织来源肿瘤，流行病学研究报道发病率在 0.66-2.20/10 万之间不等中国山西省发病率为 4.3/100 万获功能性突变的 KIT 和血小板源生长因子受体 α(platelet-derived growth factor receptor α,PDGFRA)酪氨酸激酶异常活化是 GIST 发病的关键因素，两者的突变分别见于 80%-85%及 5%-10%的 GIST 患者，其中 KIT 突变主要位于第 11号外显子，包括缺失突变（约 66.9%）、点突变（约 21.5%）和重复突变（约 8.8%）而 PDGFRA 突变的位点主要集中在第 18 外显子；部分野生型患者中发现有胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor receptor，IGFR)过表达；约 13%的野生型 GIST 检出存在 BRAF V600E 突变。

伊马替尼是治疗 GIST 最主要的靶向药物，是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitor，TKI)，其靶点为c-KIT、PDGFRA 及 bcr-abl，作为假底物与 ATP 竞争结合 KIT/PDGFRA 受体酪氨酸激酶位点，从而发挥抑制激酶激活的信号传导作用作为治疗无法切除或转移的 GIST 的一线药物，伊马替尼明显改善 GIST 预后，有效率可达 40%-50%，另有 20%-30%的患者可获疾病稳定(stable disease， SD)时间延长，中位无进展生存时间(progression-free survival time，PFS)不超过 2 年伊马替尼耐药是目前临床中最为棘手的问题，根据耐药产生的时间，可分为原发耐药和继发耐药：原发耐药指治疗无效，包括治疗开始后疾病进展或疾病稳定小于 6 月，这部分患者占 GIST 的 10%-14%主要见于野生型或 PDGFRA18 号外显子 D842V 突变患者：原发耐药具体机制尚不甚明确，可能主要与伊马替尼只与非活化状态的 KIT 酪氨酸激酶结合以及血药浓度、细胞周期改变和其他基因突变等机制有关。

对于此类型耐药主要治疗方式是改用二线药物或增加伊马替尼剂量继发耐药指伊马替尼初始治疗有效，治疗后疾病稳定 6 月后再次发生疾病进展，通常发生在伊马替尼治疗后 18-24 月后出现，可能机制包括：(1)与基因继发突变有关，如 KIT 13、14 和 17 外显子突变，有 45%-65%的继发耐药患可检测到二次突变；(2)KIT 受体扩增；(3) 信号旁路出现或 KIT 缺失与原发性突变的突变位点相对单一的特点不同，继发突变常呈多克隆的多样性突变方式Liegl 等对 14 例伊马替尼或舒尼替尼耐药的患者基因检测发现，83%的患者存在继发突变，其中 67%在转移灶标本内发现 2-5 处新的突变，另有34%的患者存在同一病灶内两种新的突变继发突变多见于原 KIT 外显子 11 突变的患者(73%)，其次为外显子 9 突变者 (19%)，野生型或 KIT 阴性 GIST 患者即使伊马替尼治疗后亦不发生突变伊马替尼对 11 号外显子突变者的疗效优于 9 号外显子Gao 等报道，38 例伊马替尼耐药患者中，二次突变检出率为 65.8%突变位于外显子 13、14、17 和 18 的分别有 10 例、1 例、12 例和 2 例。

信号旁路的激活也是伊马替尼继发耐药机制之一荷瘤小鼠模型表明，伊马替尼的使用可上渊细胞膜上整合素信号通路，继而激活酪氨酸依赖性通道 FAK 及 Src 家族激酶，促进肿瘤细胞增殖Hou 等研究发现，干细胞因子 SCF 介导的配体依赖途径是 GIST 的独立发病机制之一，与 KIT 白身磷酸化无关，而且该途径不能被伊马替尼所抑制，在伊马替尼治疗后的患者中检出 SCF 表达上调，可能与伊马替尼继发耐药的产生有关GIST 耐药后肿瘤生长迅速，很少有机会能再次手术切除因此，伊马替尼耐药后的靶向药物选择及治疗策略等问题是目前研究的热点伊马替尼加量或再使用NCCN 指南建议，在伊马替尼治疗中出现疾病进展，若能排除依从性不佳影响疗效外，可将伊马替尼加量至 800 mg/d该建议基于伊马替尼维持治疗 1 年后清除率增加，提高药物血浆浓度可达到临床获益的研究结果目前有大型临床试验结果证实了伊马替尼加量的有效性两项Ⅲ期临床试验 EORTC 62005 和 SWOG S0033 比较了服用伊马替尼 400 mg/d 和 800 mg/d 的进展期 GIST 患者的疗效，研究允许 400 mg/d 的患者疾病进展后交叉入组至 800 mg/d 组，在交叉入组患者中，两项研究的 SD 及部分缓解（patial response，PR）率分别为 27%、2g% 和 2%、7%。

亚组分析发现， KIT 基因外显子 9 突变患者能从伊马替尼加量治疗中获益荟萃分析也证实了 9 号外显子突变者加量后可获 PFS 延长ESMO 还推荐 c-kit 第 9 号外显子突变 GIST 一线治疗方式为伊马替尼 800 mg/dLi 等报道，47 例中国患者在伊马替尼耐药后加量至 600 mg/d 可使疾病控制率达 40.4%，中位 PFS 为 17 周(95%CI： 3.9-30.1)，中位 OS 为 81 周，并且水肿、乏力、皮疹以及中性粒细胞减少等不良反应可耐受30 例行基因突变检测的患者中，外显子 9 突变者获 PFS 延长的优势较明显，中位 PFS 为 47 周因此，中国人上调伊马替尼的剂量应从 600 mg 开始分步上调由于伊马替尼 400 mg/d 的剂量才能达到理想治疗效果，因此，在考虑伊马替尼耐药之前，应充分排除患者依从性差导致的疾病进展BFR14 研究将连续使用伊马替尼 1 年、3 年和 5 年的患者随机分为停药组和维持治疗组，结果发现，停药组 81%的患者出现疾病进展，相比之下，维持治疗组仅有 31%;停药组中位 PFS 为 6.1 月，后者为 18 月尽管如此，部分患者再次使用伊马替尼时仍敏感。

上述研究中，停药组患者再次使用伊马替尼后疾病控制率达 90%以上2011 年，SSGXⅧ/AIOⅢ期试验也报道了类似结果，伊马替尼治疗 1 年或 3 年后停药，出现疾病进展的患者再次使用伊马替尼达到 CR、PR 或 SD 者为 84%因此，伊马替尼停药后进展的患者重新使用伊马替尼不失为一种值得推荐的选择二线用药舒尼替尼是一个小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制多个与肿瘤生长和血管生成相关的受体酪氨酸激酶2006 年被美国 FDA 批准用于不能耐受伊马替尼或治疗后疾病进展的 GIST 的二线用药目前，东方人群的研究数据认为，37.5 mg/d（持续给药）的策略不仅可以达到标准剂量 50 mg/d（治疗 4 周，停 2 周）同样的疗效，且可减轻舒尼替尼的非血液学毒性，这也得到国内不少具有舒尼替尼治疗经验的医生认可近期研究表明，舒尼替尼对高龄进展期 GIST 也是一种切实有效的可行方案虽然舒尼替尼对伊马替尼耐药的 GIST 患者有进一步的疗效，但并不能使所有伊马替尼耐药者获益而且，舒尼替尼耐药现象的发生却逐渐增加研究认为，不同外显子位点突变的患者，表现出对舒尼替尼的不同敏感性，二次突变位点可能是舒尼替尼耐药发生的机制之一：二次突变位于第 13 或 14 外显子的患者对舒尼替尼有较好疗效，而位于 17 外显子的突变却对舒尼替尼耐药。

序贯使用伊马替尼对于二线甚至三线治疗失败的患者，伊马替尼还能继续发挥疗效NCCN 指出，出现局部进展的 GIST，如果未能从现有 TKI 获益，应该选择曾经有效并耐受良好的治疗方式Fumagalli 等报道 17 例二线或三线治疗失败的进展期 GIST，重新使用伊马替尼治疗后（其中 5 例剂量为 800 mg/d），2 例 PR，5 例 SD，并且耐受良好Sawaki 等报道，曾经对 TKI 产生耐药的进展期 GIST 患者，重新使用伊马替尼后可生存获益，其中 SD 达 21%RIGHT 研究是首次前瞻性将伊马替尼用于既往标准治疗失败后患者（伊马替尼一线治疗和舒尼替尼二线治疗可能包括三线治疗）的临床研究纳入分析的 81 例患者中，接受伊马替尼再治疗者有 41 例，结果显示，伊马替尼再治疗组患者的中位 PFS 为 1.8 月（95%CI: 1.7-3.6），疾病进展或死亡风险比 0.45( 95%CI: 0.27-0.78，P=0.005)，相比之下，安慰剂组中位 PFS 为0.9 月(95%CI:0.9-1.7) ：12 周时再治疗组疾病控制率也显著高于安慰剂组(32%比 5%，P=0.0032)，安慰剂组患者进展后有 93%交叉入组至再治疗组。

该研究提示我们，继发耐药 GIST 中仍有对 TKI 敏感克隆存在，继续 TKl 治疗可以延缓 GIST 进展，这种序贯治疗方式或许有助于解决肿瘤异质性问题三线治疗的其他 TKI 制剂瑞格非尼是最近被美国 FDA 及欧洲医学联盟批准的多激酶抑制剂，其作用包括抗肿瘤血管生成，直接抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤微环境调节作为三线治疗方案，对于进展期 GIST 有显著疗效，与接受最佳支持治疗的安慰剂对照组相比，瑞格非尼组患者的中位 PFS 为 4.8 月(IQR: 1.4-9.2)，对照组 0.9 月(0.9-1.8)（风险比 0.27，95% CI: 0.19-0.39，P<0．01);常见不良反应包括 3 级或以上高血压(23%)、手足综合征(20%)及腹泻(5%)索拉非尼与瑞格非尼结构类似，作用靶点包括 KIT、VEGFR 、PDGFR 和 RAS/RAF/MEK/ERK 通路中的丝氨酸／苏氨酸激酶Rouhaud 等报道，索拉非尼治疗 5 例 PDGFRA 18 号外显子突变的转移性 GIST，其中 1 例为一线治疗，随访 6 月后因心脏不良反应停药：4 例为使用伊马替尼进展后的三线治疗，其中 3 例随访 3 月以上评价 SD，1 例 PR，该患者随访至 21 月以上仍在维持索拉非尼治疗。

根据基因突变类型选择药物的临床病例报道不多，该报道证实了索拉非尼对 PDGFRA 18 号外显子突变有良好的疗效Nilotinib 也是多靶点激酶抑制剂，在临床前期及Ⅰ-Ⅱ期临床试验中一直是众多新型口服制剂的领先代表，对伊马替尼耐药的 KIT 外显子 11 和 13 或 17 的双重突变有效，而且药动学显示，细胞内 Nilotinib 浓度是伊马替尼的 7-10 倍遗憾的是，在两项重要的Ⅲ期临床试验中，Nilotinib 不论作为三线还是一线方案，均未能达到预期结果其中，ENESTg3 试验是一项针对一线伊马替尼和（或）二线苏尼替尼失败或不耐受患者的开放性多中心试验，拟探讨Nilotinib 作为三线方案的可行性，结果表明，Nilotinih 治疗组中位 PFS 为 109 d，OS 为 332 d，相比之下，接受最佳支持治疗组的中位 PFS 为 111 d，OS 为 280 d，两个指标差异均无统计学意义ENESTgl 是将 Nilotinih 作为一线治疗的 Ⅲ期随机多中心开放试验，纳入 736 例进展期 GIST，要求除术后伊马替尼辅助治疗外无 TKI 使用记录，患者随机分至伊马替尼 400 mg/d 组和 Nilotinib 400 mg 2 次/d 组，由于中期的生存分析发现 Nilotinib 组 PFS 不优于伊马替尼组，因此试验而终止。

尽管如此，这两项试验结果的数据存在争议ENESTg3 试验中，研究者剔除了 41 例使用过两个以上靶向药及 10 例二线方案不。