张红雨淋巴瘤合并乙肝治疗.ppt

中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 美罗华联合化疗在NHL合并乙肝患者中的应用体会中山大学附属第五医院  张红雨2015-11中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 问题•为何反复讨论这件事？•NHL与病毒性肝炎的关系？•HBsAg+的BNHL患者 是否禁用美罗华？•如何安全使用 美罗华联合化疗？中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 乙肝流行病学•HBV感染主要流行于亚非拉（2.8亿人口感染HBV）•全球有3.5亿慢性HBV感染者•中国约有1.7亿人为慢性HBV感染者，占全球50%左右•中国约10%即1700万人的HBV感染者为慢性乙肝病人•我国一般人群HBsAg阳性率约为9.09%•接种与未接种乙肝疫苗人群HBsAg+率为4.51% 和9.51% •我国NHL患者HBsAg阳性率24～77％,75-80%为B细胞型《临床消化病杂志》2006,18(4):196　《实用癌症杂志》 2001,16(2): 181 中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 乙肝或丙肝患者增加肿瘤风险•HBV和HCV感染者的HCC危险是未感染人群的20~30倍•HBV感染者Burkitt淋巴瘤危险增加                                                    肿瘤发生率     HCC的SIR•39109例HBV感染者                      2.7%          30.6•75834例HCV感染者                      2.3%          22.7•2604例HBV和HCV共同感染者      3.3%          30.3澳大利亚Amin， J Hepatol 2006,45(2):197中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 亚洲                      N                     HBsAg阳性率             分型Markovic             222                        12.6%                 76%BCKuniyoshi            126                        13.7%                 74%BCKim                     187                        14.6%松山                     348                        21.4%                 80%BCNHL患者HBV感染率高 HCV与NHL发病有关，HCV使NHL发病危险增加１倍。

                                                    -美国国立癌症研究院，E J Cancer，2004，111：76中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 淋巴瘤合并HBV感染患者化疗后的肝损害加重作者病例数化疗后肝功损害比率HBsAg+       HBsAg-  P值李宇红等11651.7%夏国豪等9562 .5 0% (20/32)14 .2 9% (9/63)<0.01覃玉桃等13453.7% (36/67)16.4% (11/67)<0.005中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 免疫化疗可激活HBV•HBsAg+淋巴瘤化疗致HBV再激活率约40~60%，高于其它肿瘤2~3倍•乙肝再激活动可在化疗后，SCT及器官移植受者中发生（4~36个月）•鉴别诊断:急性HBV感染(HBcAb-IgM),药物性肝损伤,VOD,紫癜,脂肪肝,肝硬化等•美罗华联合化疗发生相关的病毒感染主要为无症状隐性感染的激活,如HBV,HCV，CMV,VZV等•2年内共收到HBV携带者乙肝再活动报告5例•乙肝再活动前因癌症接受化疗或受免疫抑制剂治疗•2例死亡–1例61岁男性,DLBCL接受CHOP7周期后乙肝再活动–1例29岁女性,因结缔组织病用泼尼松龙治疗2个月后出现肝衰竭澳大利亚药物不良反应咨询委员会(ADRAC）2006年第3期公报Yeo et al. J Med Virol 2000; 62: 299-307中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 为什么会再激活?0481216202428323652100ALT恢复急性肝炎HBV DNAHBV DNA免疫抑制免疫反弹免疫反弹•HBV与淋巴组织有亲嗜性•淋巴瘤患者的免疫状态•化疗方案特点•激素和蒽环类药物•美罗华致B淋巴细胞缺乏中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 国内经验分享•北京协和医院：•2例患者（1例小三阳，1例HBsAb+和HBcAb+）•RCHOP治疗4~6周期后，出现急性肝炎，1例死亡，1例存活•哈尔滨血研所：–2002-2007年–HBV感染者28例/412（占7.6%）–其中应用美罗华治疗8例–发生肝坏死4例（为“大三阳”DLBCL患者，中位年龄40，应用RCOHP4-6周期后）–三例死亡，一例存活（ <105/拷贝/m1）中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 FDA Oct 9,2004     Carriers of hepatitis B should be closely monitored for   clinical and laboratory signs  of active HBV infection and for signs of hepatitis during and up to one year following rituximab therapy. FDA Dec18,2006 Hepatitis B reactivation    Rituxan can cause the virus to become active, causing liver damage and even death.中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 我们的应对措施•乙肝五项•生化•查HBV-DNA•会诊•HBsAg+在治疗前1-6周至治疗后应用拉米夫定100mg po等•不用激素•应用干扰素和胸腺肽？中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 分组HBsAg病例数治疗方案Ⅱ～Ⅲ肝功损害比率1阴性32R+化疗(2/32) 6.2%2*阳性7R+化疗(4/7)57.1%p=0.013阳性3化疗(1/3) 33.3%总计42(7/42) 16.7%2005.1~2006.7。

年龄12～83（中位年龄48岁）我们的初步结果中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 日本经验• HBV DNA(+) NHL在应用RCOHP或COHP时应先应用拉米夫定治疗4~6周•可减P为1/2-1/3量•一般连续应用至R+CT或CT后三个月停药•要防止反跳•治疗DLBLC 48例，仅1例出现了肝坏死•采用阿德福韦(Adefovir)阿德福韦酯10mg/d在R+CT或CT时前2~4周口服•连用6个月•应用R+CT 52例•未发生HBV激活哈尔滨血研所2005-2007年10例化疗前4-8周应用拉米夫定100mg/D ，至治疗后三个月或更长，将HBV DNA<105/拷贝/m1中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 提前预防用药的重要性•30 例HBsAg+接受化疗前被随机分组–提前预防用药组：当HBVDNA>1log，化疗前1周服用拉米夫定，直至化疗后6周及/或 WBC >4x109/L–延迟用药组：即出现再活动血清学证据后才开始治疗•延迟用药组８例(53%)化疗后出现再活动，中位发病时间是化疗后16周(4-36），7例发生肝炎，1例肝衰竭•提前预防用药未发生再活动，生存时间显著延长P=0.002•接受拉米夫定治疗23例患者有3例(13%)停药后发生再活动。

    Lau,2003中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 抗病毒治疗的药物•干扰素•嘌呤核苷衍生物 ü拉米夫定(1995年，1~4年突变发生率16~60%）ü阿德福韦酯(2002年）ü恩替卡韦(2005年，对YMDD突变更有效）•免疫调节剂 –胸腺肽-1–研制中治疗性疫苗 •中医中药治疗中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 治疗共识 •接受免疫化疗的HBsAg+者是HBV再激活的高危人群•HBsAg+者可慎重接受美罗华免疫化疗•HBsAg+者应在免疫化疗前开始抗病毒治疗•抗病毒治疗应持续用药至化疗结束后6 ~ 8周•核苷类似物停用后可出现复发或恶化•12周时评估初始应答 • 24周时评估HBV DNA水平中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 病例介绍•刘x，男，45岁•因右颈部淋巴结肿大1月入院•病理诊断：DLBCL   CD20+，CD79a+，CD10-，Bcl-6-                                     CD3-，CD45RO-•入院诊断：DLBCL IIIA  侵及双颈部、双腹股沟淋巴结•乙肝五项：HBsAg(+), HBeAg(+), HBcAb(+),余（－）•HBV-DNA  1.5 X104 copys/L•血象、肝肾功能均正常中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 下一步治疗1、CHOP 2、CHO  3、R-CHO    4、R-CHO+拉米夫定     5、R-CHO+干扰素       6、R-CHO+拉米夫定+干扰素       中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 我们的选择•R-CHOP+拉米夫定       Rituximab     375mg/m2        d1        CTX             750mg/m2       d1            VCR             1.4mg/m2        d1        ADM            40mg/m2          d1           拉米夫定       100mg         qd   （d7 直至化疗结束后）            中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 治疗2周期后•肿瘤评效：PR•骨髓抑制I度•肝功能损害I度      ALT   60 IU/L                                AST   45 IU/L•HBV-DNA    1.5 X103   copys/L中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 下一步治疗1、暂停R-CHO治疗, 加强保肝治疗2、继续R-CHO+拉米夫定治疗，加强保肝治疗3、继续CHO治疗，加强保肝治疗中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 我们的选择•继续R-CHO+拉米夫定治疗，加强保肝治疗中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 治疗4周期后•肿瘤评效：CR•骨髓抑制I度•肝功能损害II度       ALT   125 IU/L                                  AST   100 IU/L•HBV-DNA    1.5 X105   copys/L中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 再下一步治疗1、停止化疗，保肝治疗2、停止化疗，加用阿德福韦酯3、继续使用R-CHO4、暂停R-CHO5、使用CHO中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 我们的选择•停止R-CHOP治疗•加用阿德福韦酯•继续保肝治疗中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院 小结 HBsAg+ HBeAg+ HBeAg-ALT  2ULN   HBV DNA  1104-5如何观察监测？•监测ALT和HBV标志(HBV DNA)•前3个月每月1次；以后每3-6个月1次•肝硬化和HBeAg/HBVDNA阳性者可增加监测•HBsAg转阴；HBeAg转阴-；Anti-HBe转阳治疗前1-6周至治疗后应用拉米夫定100mg po;    不用激素•NHL与病毒性肝炎的关系密切•HBsAg+BNHL患者并不禁用但需慎用美罗华免疫化疗•如何安全使用美罗华联合化疗？中山大学附属第五医院中山大学附属第五医院  谢 谢！。