原料药工艺.ppt

化学药物原料药制备工艺 申报资料的技术要求及案例分析李 眉 中国医学科学院中国医学科学院 医药生物技术研究所医药生物技术研究所 一. 概 述(一)原料药的概念指通过化学合成、半合成以及微生 物发酵或天然产物分离获得的，经过 一个或多个化学单元反应及其操作制 成的, 用于制造药物制剂的活性成分 ，简称API（active pharmaceutical ingredient）vAPI（Activity Pharmaceutical Ingredient）：v 用于药品生产的一种物质或混合物当 它被用于药品生产时，它会成为药品中的 一种活性成分这种物质用来促进药理学 活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗 或疾病的预防方面有直接的作用，或影响 人体的功能结构的一种物质二) 国内外原料药的注册管理方 式中国----实行批文号管理药品生产企业, 独立注册申 报, 获得产品批准文号需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）《药品注册管理办法》第二十五条：单独 申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具 有药品批准文号、《进口药品注册证》或者 《医药产品注册证》，且必须通过合法的途 径获得。

研究用原料药不具有药品批准文号 、《进口药品注册证》或者《医药产品注册 证》的，必须经国家食品药品监督管理局批 准《药品注册管理办法》第九十五条:“申 请进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未 取得国家食品药品监督管理局批准的，则应 当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法 等规范的研究资料 v附件2规定----申请制剂的，应提供原料药的合法来源 证明文件，包括：---原料药的批准证明文件---药品质量标准---检验报告---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品 生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证 证书）--- 销售发票--- 供货协议v《化学药品技术标准》规定 ---基于该规定，对存在以下情况的注册申请 将不予批准：a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假 证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠 送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和 供货协议的；b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程 中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料 药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他 各种原因不予不批准或予以退审的；d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安 全性和有效性的。

例如对于注射剂所用原辅料未按照“ 化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研 究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的国内原料药药学资料的要求· 资料7：药学综述资料 · 资料8：制备工艺的试验及文献资料 · 资料9：结构确证的试验及文献资料 · 资料10：质量研究的试验及文献资料 · 资料11：质量标准及起草说明 · 资料12：样品的检验报告 · 资料14：稳定性研究的试验及文献资料 · 资料15：内包材的选择依据及质标国外(欧美、加拿大等)--- · 一般无批准文号，随制剂管理申报－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报－ 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文 号--“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)DMF资料的要求药品主卷（DMF，Drug Master File )是 指向药品管理部门提供的在药品生产、包装 及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或 物品的有关保密资料。

共分四类----I类：原料药 / 药物活性成分还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体II类：包装材料III类：着色剂、调味剂和其它添加剂IV类：药品还包括药品中间体药品主控文件内容 I类活性原料药（公开和保密部分）题题目申办办者的（“公开”） 部分“保密”部分原料药药++3.2.S.1一般信息（名称、结结构、性 质质）+3.2.S.2生产产++3.2.S.2.1生产产商+3.2.S.2.2生产产工艺艺及质质量控制描述流程图图和简简要描述+3.2.S.2.3原材料质质量控制+3.2.S.2.4 关键键步骤骤控制如果相关+3.2.S.2.5 生产产工艺验证艺验证+3.2.S.2.6 生产产工艺艺研究+药品主文件内容 I类活性原料药（公开和保密部分）题题目申办办者的（“公开”）部 分“保密”部分3.2.S.3 特性描述+3.2.S.3.1 解释释+3.2.S.3.2 杂质杂质++3.2.S.4 原料药质药质 量控制+3.2.S.5 参比标标准品+3.2.S.6容器密闭闭系统统+3.2.S.7稳稳定性+3.2.A 附属设备设备 3.2.A.1 生产车间产车间 及设备设备+ + 3.2.A.2 外来物安全性评评估+DMF公开部分 生产方法概要v合成路线概述（流程图）v包括纯化方法在内的简要描述v潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）v未使用动物源或人源材料的声明（如适用）DMF保密部分 生产方法的详细描述v合成路线或生产工艺的详细流程图。

v详细描述生产工艺过程，包括所有使用的 反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作 条件和一批有代表性的工业化生产批量收 率v应解释替代工艺/重新加工v生产工艺中使用的所有原材料质量标准v每一生产阶段进行的质量控制检查（反应 结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质 量标准v研磨设备详细情况及工艺参数DMF保密部分 发酵工艺应提供的其它资料：v微生物来源及分类v培养基组成v前体v防腐剂名称及配方v用于去除外来物的工艺描述 DMF保密部分 植物提取应提供的其它资料：Ø植物种类及提取部位Ø产地及采集时间Ø化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）Ø确认没有毒性金属和放射性结构解析及确证v 对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论v 清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和 MS v 如果有药典标准品，应同时获得API与药典参 比标准品的UV和IR光谱图理化性质v粒度分布对于水溶性差的药物§粒度分布结果§使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查Ø多晶型§应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂 中）§质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检 查杂质研究Ø药典标准Ø有关物质Ø内控杂质Ø未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过 0.1%）Ø残留溶剂Ø催化剂原料药质量控制Ø质量标准 Ø性状Ø鉴别Ø含量测定Ø杂质Ø其它特殊检验项目Ø分析方法及验证Ø应稳定以支持稳定性试验Ø批分析Ø符合质量标准要求Ø包装Ø尺寸、材料性质、质量标准Ø稳定性Ø参照ICH Q1A 进行的稳定性考察结果Ø实际数值结果Ø使用商品包装Ø根据拟定的质量标准检验原料药Ø承诺继续考察批次无菌API的其它要求Ø质量标准中应包括的检验项目Ø重金属检验Ø细菌内毒素检验Ø无菌检验ØAPI以及与无菌API接触的所有材料（如一 级包装材料）的灭菌工艺验证Ø符合GMP要求Ø运输考察药物主控资料 统计资料Ø已经有超过3300份DMF上报至加拿大卫生 部。

DMF来自40个国家（美国、意大利、 西班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼 亚等）, 超过840家公司Ø每年超过250份新的DMF上报给加拿大卫 生部（10年前为50份）Ø多数为I类药DMF（API）Ø正在对DMF指导原则进行评审Ø修订当前的指导原则和管理程序加拿大卫生部DMF系统优势v为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具;v资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考;v资料仅评审一次，评审程序更加高效;v与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致;药品主控文件 主要不足ØI类药品主控文件Ø缺乏起始原材料信息Ø起始原材料太复杂Ø缺乏合成/生产方法/纯化步骤的详细内容（如 收率、批量）Ø所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完 整（如杂质控制不充分）Ø缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的 内部杂质（名称和结构）的资料Ø缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶 剂、毒性杂质等）的相应依据Ø限度无法接受（不符合ICH或药典标准）Ø缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构 体的质量控制Ø无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程 控制）Ø缺乏对参照标准特性的描述COS/CEP的资料要求· 概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市 历史（上市国及产品）、GMP状态及同意进行 现场核查的声明、质量标准· 化学及药学资料： － 详细的生产工艺 － 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 － 分析方法的验证－ 杂质 － 溶剂 － 两批产品的质检报告 － 其他技术要求（粒度、晶型等） － 无菌、细菌内毒素（热原） － 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件 ） · COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与 工艺相关）的限度COS/CEP资料的特点1. CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药 2. 独立申请, 集中评估 3. 申请人可以是生产商,贸易商或代理商 4. 需符合原料药 GMP ICH Q7 5. 执行现场检查vDMF及 COS/CEP文件的编写要求 --- CTD格式CTD的背景介绍•什么是CTD?•Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用药品注册通用技术文 件；2001年8月，ICH(人用药品注册技术要求国 际协调会)发行文件M4Q Common Technical Document (通用技术文件)目的：为如何组织递交给药政管理部门的申 请文件提供了一个通用技术文件格式v该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药 品管理部门和制药行业接受。

就药品注册的格 式达成统一意见；•范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽 用药也接受这个格式；总目录1.1 M1目录 或 总目录, 包括 M12.1 CTD总目录 (Mod 2,3,4,5)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.7Module 23.1 M3目录4.1 M4目录5.1 M5目录编号系统1.0区域管理信息 1.1M1目录或总目录2.1CTD目录 (Mod 2,3,4,5) 2.2引言 2.3质量概述 2.4非临床研究回顾 2.5临床研究回顾2.7临床研究总结2.6非临床研究的文字及表格总结Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.71.0质量研究非临床研究 报告临床研究 报告 Module 2申请文件的构成v模块1：行政信息和法规信息对于美国DMF文件，模块1的要求应包括--- （1）COVER LETTER （首页） （2）STATEMENT OF COMMITMENT (声明信） （3）Administrative Page（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter （美国代理人的指 定） （5） Letter of Authorization（授权信） （6）Holder Name Transfer Letter （证书持有人转移 ） （7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接 受函） （8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （ DMF的取消与关闭） （9） Patent statement （专利声明）v欧洲CEP证书申请：（1）申请表（2）letter of Authorisation （授权信）（3）declaration in cases where the manufacturer is not the int。