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RA达标治疗策略及益赛普在其中的作用目目 录录•什么是达标治疗策略？•达标治疗中的药物选择•TNF拮抗剂在达标治疗中的作用•达标之后益赛普能够停药吗？医学界的医学界的“达标风达标风”糖尿病糖尿病高血压高血压高血脂高血脂专家专家评价评价: 糖尿病的达标治疗糖尿病的达标治疗李光伟主任(中日友好医院) ——•糖尿病学界最流行的口号是“指南”•最响亮的语言是“达标”•“达标”最有力的措施就是强化治疗•强化治疗已经深入人心, 它已经为中国糖尿病治疗的进步起到非常重要的推动作用李光伟. 糖尿病治疗焦点漫话-胰岛素强化治疗的“软着陆”. 中老年保健中老年保健中老年保健中老年保健( (电子版电子版电子版电子版) ).TICORA试验试验(Tight Control of Rheumatoid Arthritis)积极治疗组积极治疗组：•每月评估疾病活动并测算DAS•启动研究3月后,如果每月病情评估时DAS>2.4, 则进行如下结构式治疗方案转换和/或药物逐步加量 SSZSSZ→→ MTX + SSZ + HCQ MTX + SSZ + HCQ → ↑MTX → ↑MTX ( (上限为上限为25 mg/25 mg/周周) ) → ↑SSZ → ↑SSZ ( (最高达最高达5 g/5 g/天天) ) → → 加用口服强的松加用口服强的松 7.5 mg/7.5 mg/天天 → → MTX + CSAMTX + CSA → → 来氟米特来氟米特常规治疗组常规治疗组 •每3个月随访一次(不测算DAS)•治疗方法由责任医师决定(诸如DMARD、激素等)• 单盲、随机对照试验• 111名病程<5年的患者，疾病活动度(DAS44)>2.4Grigor C, et al. Lancet.2004;364:263-9.TICORA: 达标治疗的疗效显著达标治疗的疗效显著Grigor C, et al. Lancet.2004;364:263-9.■■ 常规组常规组 ■■ 强化组强化组■■ 常规组常规组 ■■ 强化组强化组临床疗效放射学进展BakkerBakker MF.AnnMF.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60 Rheum Dis.2007,66:56-60 RA达标治疗的代表性研究达标治疗的代表性研究n TICORA TICORA 研究研究n CAMERA CAMERA 研究研究n BeSt BeSt 研究研究EULAR 新版新版RA 治疗建议治疗建议达标治疗达标治疗(Treat-to-target)•治疗应以每位患者尽快达到缓解或低活动度为目标•只要未达目标就应经常*且严格地监控病情并据此调整治疗*每 1～3月进行1次有待解决的问题:统一缓解目标ACR和和FDA定义的缓解标准定义的缓解标准美国美国FDAFDA指南中的定义指南中的定义 [2]缓解缓解： ACR缓解标准+放射学停滞放射学停滞,并且 在不用药之下不用药之下连续维持≥6个月完全临床缓解完全临床缓解： ACR缓解标准+放射学停滞放射学停滞,并且 在用药之下用药之下维持≥6个月美国ACR也在2002年RA治疗指南中指出，RA治疗的最终目标应是诱导RA完全缓解[3]1.Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. 19811981;24:1308-15. 3. Arthritis Rheum 20022002;46:328.2.FDA. February 19991999. http://www.fda.gov/cber/gdlns/rheumcln.htm. 访问日期:2008-04-09美国风湿病学会美国风湿病学会(ACR)(ACR)制订的的制订的的临床临床缓解缓解标准标准（（19811981年）年）[1]1.无疲劳感2.无关节痛3.无关节压痛或关节活动痛4.无关节肿胀或腱鞘肿胀5.晨僵≤15分钟6.血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h, 男性<20mm/h)需满足需满足6 6项中的项中的5 5项项, , 并连续维持并连续维持2 2个月个月改良改良ACRACR标准标准：省略了以上第：省略了以上第1 1项；项；5 5项中项中需满足需满足4 4项项《《ACR2008RA治疗指南治疗指南》》建议建议:采用多种病情活动度评估方法采用多种病情活动度评估方法　　　　疾病活动度的分度疾病活动度的分度指指 标标 评分范围评分范围低低中中高高28关关节的疾病活的疾病活动度度评分分(DAS28DAS28)0-9.4<3.2≥ 3.2 且 ≤ 5.1> 5.1简化的疾病活动度指标简化的疾病活动度指标(SDAISDAI)0.1-86.0≤ 11> 11 且≤26> 26临床疾病活动度指标临床疾病活动度指标(CDAICDAI) 0-76≤ 10> 10 且 ≤ 22> 22RA疾病活动度指标疾病活动度指标(RADAIRADAI) 0-10< 2.2＞2.2 且 ≤ 4.9> 4.9患者活动评分患者活动评分( PAS PAS 或或 PASIIPASII)0-10< 1.9＞1.9 且 ≤ 5.3> 5.3常规患者评估指标数据常规患者评估指标数据(RAPIDRAPID)0－30< 6＞6 且≤ 12> 12疾病活动水平疾病活动水平: DAS44和和DAS28的比较的比较缓解低度活动中度活动高度活动DAS28<2.6≥2.6且且≤ 3.2>3.2且且≤ 5.1>5.1DAS44<1.6≥1.6 且且≤2.4>2.4且且≤3.7>3.7Aletaha D,et al.Clin Exp Rheumatol.2005;23:S100-8.Cush JJ. ACR 2005. Abstract 1854.DAS44<1.6 或 DAS28<2.6并不代表完全没有疾病活动(VLDA)亚临床炎症与亚临床炎症与“影像学缓解影像学缓解”•107例经DMARD治疗、由医生判断为缓解的RA患者[1]•其中符合ACR缓解标准的为55%, 符合DAS28缓解的为57%[1]• •基线时基线时MRIMRI和超声均证实绝大多数临和超声均证实绝大多数临床缓解患者仍有滑膜炎床缓解患者仍有滑膜炎[1]•随访一年后，该人群中共有29%患者出现X线进展[2]• •基线时超声和基线时超声和MRIMRI滑膜炎检测滑膜炎检测(+)(+)与随与随访访1 1年时放射学进展显著相关年时放射学进展显著相关[2]•强力多普勒(PD)基线(+)者发生放射学进展的风险是(-)者的7倍[2]•基线局部炎症症状与放射学进展无相关[2]MRIMRI超声超声基线时基线时, 临床缓解患者影像学未缓解临床缓解患者影像学未缓解[1]随访随访1年年, 临床缓解患者的放射学进展临床缓解患者的放射学进展[2]1.1.Brown AKBrown AK, et al. Arthritis Rheum.2006.54:3761-73.2.2.Ikeda KIkeda K, et al. ACR.2007.Abstract:OP0137.其它其它有待解决的问题有待解决的问题1. 用药维持还是不用药维持的缓解： 用药缓解用药缓解？ 无药缓解无药缓解？2. 是否需要限定缓解缓解必须维持维持多长时间时间？达标控制：目前为何用达标控制：目前为何用DAS评分系统评分系统n DAS系统的核心指标是反映炎症的指标n DAS系统有很强的实用性实用性实用性实用性和可操作性可操作性可操作性可操作性 — 大多数早期RA在6-12个月可以达到DAS临床缓解n 早期RA的炎症与骨破坏密切相关疾病疾病低活动低活动度的患者较度的患者较少少有有放射学进展放射学进展Smolen, et al. Ann Rheum Dis 2008 (in press)第第54周周SHARP总总评评分分变变化化均均值值01234567第54周, MTX治疗组的疾病活动度(SDAI评分)临床缓解低度活动中度活动高度活动目目 录录•什么是达标治疗策略？•达标治疗中的药物选择•TNF拮抗剂在达标治疗中的作用•达标之后益赛普能够停药吗？达标控制：药物选择达标控制：药物选择n传统传统DMARDsn生物制剂生物制剂(包括包括TNF拮抗剂等拮抗剂等)n皮质激素皮质激素EULAR新版新版RA指南指南:￿传统传统DMARDs￿[1]n初治患者的首个治疗方案应包括MTXn之前未用过DMARD的患者, 宜单用一种DMARD而非联合nMTX有禁忌或不能耐受者可选择:l SSZ、LEF、注射金等n难治性RA并对生物制剂有禁忌者可选择上述DMARDs联合或单用下述药物治疗:l 依木兰、环孢素A、CTX等1. EULAR新版RA治疗指南 (In press)药物选择：皮质激素药物选择：皮质激素nEULAR新版治疗指南: 在起始治疗中激素可联合传统DMARDn大剂量(40-60mg/天): 可作为诱导缓解n激素>10mg/日: 应避免长期使用n小剂量(<5mg/日): 长期维持有争议。

防治骨质疏松、高血压、糖尿病等EULAR新版RA治疗指南 (In press)Pincus T, et al. Ann Intern Med 2002;136(1):76–8.Boers M, et al. Lancet 1997;350:309–18.ACR2008和和EULAR新版治疗指南新版治疗指南关于关于TNF拮抗剂的建议拮抗剂的建议n应加用TNF拮抗剂的情况：•中重度活动性RA•首个DMARD治疗方案未达标•MTX联合和/或续以其它传统DMARDs疗效不佳•有不良预后因素不良预后因素不良预后因素不良预后因素的起始治疗应加入TNF拮抗剂•RF/抗CCP抗体(+)•病程早期即有骨侵蚀•快速进展型疾病•高活动病情目目 录录•什么是达标治疗策略？•达标治疗中的药物选择•TNF拮抗剂在达标治疗中的作用•达标之后益赛普能够停药吗？传统传统DMARDs强化治疗的不足强化治疗的不足—未能有效未能有效阻断阻断RA骨侵蚀骨侵蚀TEMPO研究TICORA研究GrigorGrigor C,et al. Lancet.2004;364:263-9. KlareskogKlareskog L, et al. EULAR 2005. Abstract:OP0005.van van derder HeijdeHeijde D,et al. EULAR 2006. Abstract:SAT0194. van van derder BiljBilj AEAE,et al. EULAR 2006. Abstract:OP01800.5.951.618.54.5-0.14-113579评评分分自自基基线线变变化化值值MTXMTX依那西普依那西普联合治疗联合治疗常规组常规组加强组加强组TSSCOMET试验：试验：“依那西普依那西普+MTX”第第1年临床缓解率为年临床缓解率为50%*: P=0·002; †: P<0·0001疗程(周)获得DAS28缓解的患者百分比Emery P, et al. ACR 2008. Present No: 1208.50%28%COMET试验：试验：“依那西普依那西普+MTX”放射学缓解率高于单用放射学缓解率高于单用MTX■ 依那西普+MTX(n=246)■ MTX(n=230)n=196n=135n=184n=125n 52周时，联合组和MTX单药组 改良TSS自基线变化值分别为0.27和2.44 (p<0.001)†††: P<0.0001Emery P, et al. ACR 2008. Present No: 1208.TEMPO试验的试验的3年数据：年数据：依那西普依那西普++MTX的缓解机会是单药组的的缓解机会是单药组的2.5倍倍LOCF法分析三年间DAS评分LOCF法分析三年间DAS缓解van der Heijde D,et al. Arthritis Rheum.2007;56:3928-39.†: P <0.05, 联合治疗 vs MTX‡: P <0.05, 联合治疗 vs 依那西普MTX依那西普联合治疗MTX依那西普联合治疗37.2%40%40%(DAS44<1.6)TEMPO三年期数据：三年期数据：依那西普依那西普+MTX持续遏止放射学进展持续遏止放射学进展年年†‡***†‡†‡-202468123 MTX (n=210) 依那西普 (n=211) 联合治疗 (n=217)*: P<0.05, 依那西普依那西普 vs MTX†: P<0.05, 联合治疗联合治疗 vs MTX‡: P<0.05, 联合治疗联合治疗 vs 依那西普依那西普TSS自基线变化值 (均值 ± 标准误)van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum.2007;56:3928-39.常规条件治疗早期常规条件治疗早期RA患者能否达到缓解？患者能否达到缓解？一种以缓解为目标的上台阶策略一种以缓解为目标的上台阶策略n190例早期RA，平均病程16周(1～52周), 未用过DMARDn年龄: 57.3岁; 女性: 63.9%; 基线DAS28: 5.1±1.1n方案：以缓解(DAS28<2.6)为目标，积极调整治疗Kuper I (Netherlands), et al. EULAR 2008. Present No:OP-0003MTX 15mg qw×8WMTX 25mg qw×4WMTX+SSZ 2g/d×8WMTX+SSZ 3g/d×4WMTX+阿达木MTX+依那西普MTX+英夫利昔 8 12 20 24 36 48 疗程(周)积极积极“上台阶上台阶”治疗一年的缓解率：治疗一年的缓解率：52%累积缓解率(%)疗程(周)MTXMTX+SSZMTX+阿达木MTX+依那西普MTX+英夫利昔n 第一次达到缓解的时间 25周（中位数，范围：21.7~28.3周）n 第一次达到低活动度的时间 20周（中位数，范围：16.2~23.8周）Kuper I (Netherlands), et al. EULAR 2008. Present No:OP-0003RA达标治疗范式达标控制达标控制 (Treat-to-Target)起始DMARDs治疗, 每1-3月随访一次MTX 7.5 ～ 25 mg/周 + (皮质激素或联合HCQ/SSZ)方案1： DMARDs＋TNF拮抗剂或其它生物制剂方案2：另一种DMARDs (LEF、CyA)＋(皮质激素)■ 临床缓解 或低活动度否否是否达标是否达标？？达标控制达标控制 (Treat-to-Target)起始DMARDs治疗, 每1-3月随访一次MTX 7.5 ～ 25 mg/周 + (皮质激素或联合HCQ/SSZ)继续原方案, 维持达标≥6个月,可逐渐减药■ 临床缓解 或低活动度是是是否达标是否达标？？目目 录录•什么是达标治疗策略？•达标治疗中的药物选择•TNF拮抗剂在达标治疗中的作用•达标之后益赛普能够停药吗？依那西普标准治疗获缓解后依那西普标准治疗获缓解后可以用低剂量依那西普维持疗效可以用低剂量依那西普维持疗效•双盲6月时，ETN25/QW仍有73%73%维持缓解，ETN25/BIW为88.6%•双盲2/4/6月时，两组的HAQ分数无显著性差异•ETN25/QW组有14名活动度增加，其中9人用ETN25/BIW可重新缓解，另5人持续活动则换用其它TNFBABotsios C, et al .Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl II):54 105名ETN25mg,BIW联用MTX(7.5-10mg)×3月ETN25mg,QW(53名)ETN25mg,BIW(52名) 1 2 3 4 5 6 月MTX(7.5-10mg/wk)仍可续用DAS<1.6依那西普依那西普+MTX对早期对早期RA的短程治疗的短程治疗•4040例例例例eRA(6个月～1年), 未曾治疗过–随机分组分别接受依那西普+MTX、MTX单药治疗6 6个月个月个月个月– –如获缓解就停用依那西普如获缓解就停用依那西普如获缓解就停用依那西普如获缓解就停用依那西普, 两组均单用MTX维持治疗–依那西普: 25mg, biw; MTX: 20mg/周•平均年龄: 50岁; 平均病程: 6.3个月; RF阳性率: 60%•基线DAS28: 6.26.2; HAQ: 1.25Sheehy C (Ireland), et al. ACR2008. Present No:2042.依那西普依那西普+MTX短程治疗短程治疗eRA：：停药后缓解维持率较高停药后缓解维持率较高Sheehy C (Ireland), et al. ACR2008. Present No:2042.临床缓解率(%)小结小结(1): RA达标治疗策略达标治疗策略•达标治疗策略有利于改善RA的长期预后•该策略定义了RA的治疗目标为临床缓解•达标治疗的关键在于严密监测病情, 并依据量化指标调整强化治疗方案•未来应尽快确定缓解标准中是否应该加入影像学缓解小结小结(2): 益赛普在达标治疗中的作用益赛普在达标治疗中的作用及早应用益赛普+MTX治疗中重度活动性RA—— 达标更轻松！•更快更快：大多为数天～2周起效•更高更高：治疗一年时, 早期RA临床缓解率为50%, 长病程RA为37.5%•更强更强：早期RA一年期放射学缓解率高达80%, 长病程RA在三年内放射学持续无进展•便捷便捷：无需频繁调整治疗让我们更多实践达标策略,造福更多RA患者!谢谢关注！谢谢关注！。