病理生理学：第十三章+肝功能不全.doc

第十三章 肝功能不全学习目标1. 掌握肝功能不全、肝性脑病、假性神经递质、肝肾综合征和肝性功能性肾功能衰竭及肝性器质性肾功能衰竭的概念2. 掌握肝性脑病发生机制，特别是氨中毒学说和血浆氨基酸失衡学说；肝性脑病发生的影响因素及其促进肝性脑病的机制；肝肾综合征的发病机制3. 熟悉肝功能衰竭、肝性腹水、肝细胞性黄疸和肝内梗阻性黄疸的概念；肝功能不全的发生机制；肝性脑病时血氨升高的原因；肝性脑病发生机制中的假性神经递质学说；肝性脑病时血浆氨基酸失衡的原因4. 了解肝功能不全的病因及分类；肝性脑病的分类、分期及防治原则；肝肾综合征的病因、分型及防治原则第一节 肝功能不全 一、概述肝脏是人体内最大的腺体，也是体内最大的代谢和解毒器官，由肝实质细胞（即肝细胞）和非实质细胞构成肝脏参与机体的消化、代谢、排泄，解毒、分泌及免疫等多种生理功能特别是来自胃肠道吸收的各种物质，几乎全部进入肝脏，在肝内进行合成、分解、转化和贮存，同时肝脏可将内源性或外源性的有毒物质或经胆道排出，或经生物转化降解当各种病因严重损害肝脏细胞，使其分泌、代谢、合成、解毒及免疫等功能严重障碍，机体出现黄疽、出血、继发感染、肝性脑病及肾功能障碍等临床综合征，称为肝功能不全（hepatic insufficiency）。

肝功能不全晚期且肝脏各种功能障碍极其严重称为肝功能衰竭(hepatic failure)，主要临床特征为肝性脑病及肝肾综合征 根据发病速度可将肝功能不全分为急性肝功能不全和慢性肝功能不全急性肝功能不全常见于急性重症肝炎，起病急骤，发病后短时间内出现黄疸，病情进展迅速，很快进入昏迷，有明显出血倾向，常伴发肾功能衰竭，死亡率较高；慢性肝功能不全常见于各种肝硬化和肝癌晚期，病程较长，进展缓慢，常伴有广泛侧支循环的建立，多由感染、消化道出血、碱中毒或服用镇静剂等诱因促进病情恶化，甚至导致昏迷，如能去除诱因可缓解病情二、肝功能不全的病因(一)生物性因素1.肝炎病毒 目前已发现有7种病毒即甲型（HAV）、乙型（HBV）、丙型（HCV）、丁型（HDV）、戊型（HEV）、己型（HFV）和庚型肝炎病毒（HGV）可引起病毒性肝炎，导致肝功能不全其中最常见为HBV引起的乙型肝炎，具有传染性强、传播途径复杂、流行广泛、发病率较高等特点病毒性肝炎的发病与感染病毒的数量、毒力及感染途径有关，也与机体对病毒入侵所作出的特异性免疫反应状态相关病毒感染后所引起的细胞免疫和体液免疫反应，在杀灭病毒的同时也损伤被感染的肝细胞，一般认为T细胞介导的细胞免疫反应是引起病毒性肝细胞损伤的主要因素。

2．其他 除肝炎病毒外，某些细菌和阿米巴滋养体可引起肝脓肿；某些寄生虫如肝吸虫和血吸虫等也可累及肝脏，造成一定程度的肝脏细胞损伤二)化学性因素工业毒物、药物、酒精等多种化学物质可导致肝脏细胞损伤工业毒物如含砷的杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯和三硝基甲苯等可致肝脏损害工业毒物所致中毒性肝炎的特点包括：①出现类似肝炎的病理改变； ②病变严重程度与肝毒素剂量呈正相关； ③人群普遍易感且所发生的病变类似； ④容易复制动物模型由于四氯化碳可选择性损伤肝脏，在医学研究中常用于复制肝脏损害的动物模型目前已知有多种药物如抗生素、中枢神经类药和麻醉剂等可引起不同程度的肝脏损害虽然肝脏可通过生物转化功能对进入体内的药物进行代谢或解毒，并最终排出体外，但某些药物本身或其代谢产物均可损害肝脏，其程度取决于药物的剂量和毒性药物引起肝脏损伤主要方式包括：①肝细胞毒损害：异烟肼等可直接引起肝细胞坏死；氨甲碟呤和四环素等可引起肝细胞脂肪变性②肝内胆汁淤积：胆汁的排泌有赖于胞膜运载胆盐受体、细胞内运转过程、Na+-K+-ATP酶、离子交换及细胞膜结构与功能等的正常利福平等抗生素、抗结核药、抗肿瘤药和抗甲亢药等可通过作用于上述多个环节，影响胆汁排泌，造成肝内胆汁淤积，损害肝脏。

酒精对肝脏亦具有一定程度的损害作用酒精性肝硬化已成为许多发达国家中青年死亡的主要原因之一，在我国也呈上升趋势，应引起高度重视肝脏是酒精的主要代谢场所，酒精可直接或通过其代谢产物乙醛损伤肝脏慢性酒精中毒可引起脂肪肝，最终发展成酒精性肝炎和肝硬化此外，嗜酒所致的营养缺乏对肝脏损伤起促进作用三)遗传性因素遗传性肝病虽然少见，但很多肝病的发生、发展与遗传因素相关某些遗传性酶缺陷及分子病所致的物质代谢紊乱可累及肝脏，造成肝炎、脂肪肝甚至肝硬化等如肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，过量铜在肝细胞聚集造成肝细胞坏死，引起肝硬化原发性血色病为常染色体显性遗传，主要是含铁血黄素在肝内沉积导致肝脏损害与糖、脂肪或氨基酸等相关遗传代谢性疾病如半乳糖血症、Ⅰ-Ⅲ型高脂血症、酪氨酸血症（肝肾型）等也可导致肝炎甚至肝硬化等四)免疫性因素近年来有研究结果提示肝脏细胞可通过自分泌或和旁分泌形式分泌多种炎性细胞因子，引起肝细胞损害，导致肝功能障碍例如T淋巴细胞介导的细胞免疫功能的激活与增强在原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎或原发性硬化性胆管炎等的发生发展过程中起重要作用。

其中杀伤性T细胞是最重要的效应细胞五)营养性因素单纯由于营养缺乏不足以导致肝病的发生，但其对肝病的发生发展起促进作用如饥饿时，肝糖原和谷胱甘肽等的减少，可降低肝脏解毒功能或增强毒物对肝脏损害三、肝功能不全的发生机制肝脏是由肝实质细胞（肝细胞）和肝非实质细胞所构成肝非实质细胞包括肝巨噬细胞(Kupffer cells，也称枯否细胞)、肝星形细胞（hepatic stellate cells，HSC，也称贮脂细胞）、肝脏相关淋巴细胞(Pit细胞)和肝窦内皮细胞等肝细胞是完成肝脏功能的主要细胞，肝功能不全主要是肝细胞损害的结果，但非实质细胞特别是Kupffer细胞及肝星形细胞的异常参与肝功能不全的发生和发展，提示肝脏各类细胞受损均可累及肝功能肝功能不全临床表现为物质代谢障碍、水及电解质代谢紊乱和胆汁分泌及排泄障碍等现将各种功能代谢障碍相关机制分述如下一) 物质代谢障碍肝细胞是肝脏的主体细胞，作为物质代谢的基本单位，对维持血糖稳定、血中氨基酸浓度的稳定和脂类的消化吸收具有重要作用其损害可引起多种功能和代谢的障碍1）糖代谢障碍 肝糖原是血糖的主要来源，肝脏通过调节糖原合成与分解、糖酵解与糖异生和糖类的转化以维持血糖的相对稳定。

肝细胞功能障碍可导致糖代谢紊乱，其中低血糖较常见肝细胞受损导致低血糖的机制包括：①肝细胞大量坏死使肝糖原贮备明显减少；②受损肝细胞内质网葡萄糖-6-磷酸酶活性降低，肝糖原转变为葡萄糖过程障碍；③肝细胞灭活胰岛素功能降低，可使血中胰岛素含量增加，从而降低血糖另外，因肝细胞利用葡萄糖合成糖原障碍，某些肝功能障碍患者在饱餐后可出现持续时间较长的血糖升高，即糖耐量降低2） 脂类代谢障碍 肝细胞合成并分泌胆汁酸以消化和吸收脂类物质肝功能不全时，胆汁分泌减少，引起脂类物质吸收障碍，患者出现脂肪泻和厌油腻食物；或因脂溶性维生素（如维生素A、D、K）缺乏而引起的夜盲症、骨质疏松和出血倾向等临床表现；由于肝脏处理和转运脂肪的能力降低，引起脂肪肝3）蛋白质代谢障碍 多种血浆蛋白由肝细胞合成，尤其是白蛋白各种病因严重损害肝细胞，使其代谢障碍，尤其是白蛋白合成减少，引起低蛋白血症，后者既可降低血浆胶体渗透压促进水肿，又可削弱白蛋白运输多种物质的功能此外，肝细胞合成的多种运载蛋白功能障碍也可导致相应的病理变化二) 水及电解质和酸碱平衡紊乱肝脏细胞参与水及电解质和酸碱平衡的调节，当肝脏细胞受损时，可导致水及电解质和酸碱平衡的紊乱，临床出现肝性腹水、低钠血症、低钾血症及碱中毒等表现。

1）肝性腹水（hepatic ascites） 肝硬化等肝病晚期患者腹腔内漏出液聚积过多（＞200ml,正常为50ml），并伴腹部胀满或移动性浊音等称肝性腹水腹腔漏出液体聚积过多的原因及机制包括：由于肝功能降低使白蛋白合成减少，引起血浆胶体渗透压降低；同时门静脉压增高使肠系膜毛细血管压增高，腹腔内漏出液增多；继发性有效循环血量的减少引起的钠水潴留；淋巴循环障碍进一步促进腹水的形成2）低钠血症 严重肝病由于腹水导致的钠水潴留；有效循环血量减少引起抗利尿激素（ADH）分泌增加，而肝功能障碍使得灭活ADH减少，ADH通过增加肾小管和集合管重吸收水，促进钠水潴留，引起稀释性低钠血症另外，为减轻腹水，长期限制钠盐摄入和大量使用利尿剂导致钠丢失过多，进一步促进低钠血症的发生严重低钠血症引起细胞外渗透压降低导致细胞内水肿，危害最大的是脑细胞水肿，可致中枢神经系统功能障碍3）低钾血症 肝硬化晚期由于有效循环血量减少，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，同时受损的肝脏细胞灭活醛固酮减少，增多的醛固酮导致肾排钾增多，引起低钾血症4）碱中毒 肝功能不全时可出现呼吸性碱中毒和代谢性碱中毒，前者较常见由于肝硬化腹水形成，引起低氧血症；同时肝脏合成尿素能力降低，血氨（NH3）增高，两者均可刺激呼吸中枢产生过度通气，引起呼吸性碱中毒。

此外，利尿剂使用不当或低钾未能及时纠正，也可继发代谢性碱中毒三) 胆汁分泌和排泄障碍胆汁由肝细胞产生和分泌，主要含有胆盐和胆红素肝细胞损伤可影响胆汁分泌和排泄，产生肝细胞性黄疸和肝内梗阻性胆汁淤积性黄疸1）肝细胞性黄疸 胆红素的摄取、运载、酯化、排泄是由肝细胞完成，其中排泄是许多细胞器参与的耗能过程，这一限速过程最易发生障碍正常情况下，衰老红细胞释放血红蛋白经吞噬细胞吞噬多次处理后，生成非酯型胆红素随后入血与血浆中白蛋白结合，运载至肝细胞后与载体蛋白Y蛋白和Z蛋白结合，转运至内质网,在内质网内酯化为酯型胆红素酯型胆红素经载体排泄入毛细胆管中，随胆汁排入肠腔，在肠腔中胆红素还原成无色的胆素原，其中大部分胆素原随粪便和尿液排出；小部分吸收入血，再次随胆汁排入肠腔，构成肝-肠循环由于遗传、嗜肝病毒、药物及毒物等原因造成肝细胞受损，导致肝脏对胆红素的摄取、运载、酯化和排泄功能发生障碍，引起患者巩膜和皮肤等黄染称肝细胞性黄疸（hepatocellular jaundice）此型黄疸血液中非酯型胆红素和酯型胆红素含量均增高，且后者更为明显；尿中出现酯型胆红素，尿胆素原和尿胆素增多使尿液颜色加深；粪便中酯型胆红素减少，粪胆素原和尿胆素生成减少而使粪便颜色变浅。

2）肝内梗阻性黄疸 胆汁酸的摄入、运载和排泄取决于肝细胞各种载体的功能和胆管上皮细胞胆汁分泌的功能和胆管的通畅由于肝细胞受损可致肝细胞各种载体的功能障碍，或胆管上皮细胞的胆汁分泌障碍，或肝内胆小管阻塞导致的胆汁排泌障碍引起患者巩膜和皮肤等黄染称肝内梗阻性黄疸（intrahepatic obstructive jaundice） 此型黄疸血液中增高的胆红素主要为酯型胆红素；尿和粪便中尿胆素原及尿胆素减少或无（胆道完全梗阻时），粪便颜色变淡或呈白陶土色；尿中出现胆红素，尿色加深除出现黄疸外，由于胆汁淤积，进入肠道的胆汁减少，肠菌繁殖加快，使肠源性内毒素的生成和吸收增多，也促使内毒素血症（intestinal endotoxemia）的发生四) 凝血功能障碍肝细胞是合成大部分凝血因子、重要抗凝物质如蛋白C和抗凝血酶Ⅲ等和纤溶酶原、抗纤溶酶等的主要细胞，因此在维持凝血与抗凝、纤溶平衡中起重要作用；同时肝脏细胞可清除多种激活的凝血因子和纤溶酶原激活物等故肝功能不全可引起凝血功能障碍，且会导致脾功能亢进和骨髓抑制，临床可见出血倾向或促进弥漫性血管内凝血（DIC）的发生和发展五) 生物转化功能障碍（1）药物代谢障碍 肝细胞在药物代谢中起重要作用，。