冠状动脉支架内再狭窄的防治进展.doc

冠状动脉支架内再狭窄的防治进展郭晓曦 天津市蓟县邦均医院心内科摘要：冠状动脉内支架植入术已经成为冠心病治疗的主要手段，但支架植入术后仍有 20%-30%的患者发生再狭窄，支架内再狭窄已经成为当今心血管科医生广泛关注的问题之一近几年来随着基础研究和临床研究的不断深入，人对冠状动脉支架内在狭窄的发生机制有了更深刻的认识，目前认为支架内在狭窄是机体对损伤的一种过度的愈合反应，包括支架内急性、亚急性血栓形成、新生内膜组织过度增生、血管重塑针对在狭窄的发生机制，一些新的防治措施已经或将要应用于临床如：抗凝和抗血小板、全反式维甲酸、通心络、药物涂层支架、内皮细胞种植支架、内皮前体细胞捕捉支架、血管内近距离放射治疗、基因治疗等本文就支架内再狭窄的防治进展做一综述关键词： 冠状动脉内支架植入术 支架内再狭窄 防治冠心病因有较高的病死率和致残率，已经成为危害人类健康的重大疾病之一于 20 世纪 80 年代中期应用于临床的冠状动脉支架植入术，已经成为治疗冠心病的主要手段由于其急性期疗效肯定，操作相对简单，与单纯 PTCA 相比对复杂病变效果好，且降低了再狭窄率，故已广泛应用于临床但是支架植入术后仍有 20%-30%的患者发生支架内再狭窄（In-stent restenosis,ISR） [1]，其中一部分患者将再次出现心绞痛，甚至心肌梗死而影响患者的预后。

一项资料表明，在美国一年内就有约 15 万 ISR 发生 [2]因此，解决 ISR 问题以成为当今心血管内科学领域令人广泛关注的问题之一近年来，人们对 ISR 发生的机制、影响因素以及防治措施进行了深入的研究，如药物治疗、血管内近距离放疗、涂层支架以及基因治疗等本文将对 ISR 的防治进展做一综述1．ISR 的发生机制：目前认为 ISR 是机体对损伤的一种过度的愈合反应，包括支架内急性、亚急性血栓形成、新生内膜组织过度增生、血管重塑更多的资料显示新生内膜组织过度增生在 ISR 的发生过程中起着更重要的作用在支架植入过程中血管内皮细胞受损，胶原组织暴露，引起血小板聚集和血栓形成；动脉粥样硬化（AS）斑块破裂，脂质暴露，支架的慢性刺激等这些因素引起血管局部炎性细胞浸润，氧自由基产生，细胞因子（成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子、转移生长因子 B 等）大量生成；内皮素（ET ）生成增多，一氧化氮（NO） 、肝素、前列环素等分泌减少等，这些因素综合作用，导致血管平滑肌细胞（VSMC ）过度增殖并向内膜下迁移，以及合成大量细胞外基质使血管内膜增厚，管腔狭窄（新生的血管内膜主要由 VSMC 和细胞外基质组成） [3，4，5] 。

采取有效措施，阻止冠状动脉内支架植入后的病理生理改变，如抑制血栓形成、改善内皮功能、抑制新生内膜过度增生，成为 ISR 防治的重要途径2．ISR 的防治措施：2.1 药物治疗：2.1.1 抗凝、抗血小板：目前抗凝、抗血小板治疗已列入经皮冠状动脉介入治疗的常规用药常用的药品有肝素、低分子肝素、阿司匹林、塞氯匹啶、氯比格雷以及血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体抑制剂 Abciximab 等，这些药物的应用有效预防了支架术后急性以及亚急性血栓形成 [6]但对于中晚期ISR 的防治未能获得理想的效果 [7]2.1.2 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB） 、他汀类药物、卡维地洛：血管内皮损伤、内皮功能障碍是 VSMC增殖和迁移的始动环节，而 ACEI、ARB、他汀类药物在理论上有保护血管内皮，促进血管内皮细胞功能完整，抑制 VSMC 增殖，故可用于 ISR 的防治，但在临床应用中效果不甚满意 [7]卡维地洛为非选择性 β 受体阻滞剂兼有 α 受体阻滞作用，且有抗氧化、抗自由基、抑制 VSMC 增殖的作用国内研究发现卡维地洛能抑制血管成形术后新生内膜形成，减轻 ISR[8，9] 。

但样本较少，尚需要大样本临床研究的支持2.1.3 全反式维甲酸（all-trans retinois acid, ATRA）：ATRA 是一种具有广泛生物学效应的维生素 A 类衍生物ATRA 通过促进 VSMC 的分化、抑制 VSMC 增殖周期、抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的 VSMC 的增殖、促进新生内膜中 VSMC 的凋亡、加速损伤血管局部功能恢复性内皮再生等途径抑制 VSMC 的增殖研究表明，体外 ATRA 可抑制生长因子刺激的 VSMC的增殖，促进 VSMC 分化，抑制培养的人动脉 VSMC 迁移，促进内皮细胞增殖，增加弹力纤维合成，抑制胶原合成，刺激成纤维细胞合成基质金属蛋白酶抑制物（TIMPs） ，动物模型观察到 ATRA 可抑制损伤动脉新生内膜的形成，促进有益的血管重塑，促进内皮再生及功能恢复 [10]目前 ATRA 的研究仍再进行中，也许在不久的将来，ATRA 有可能会成为临床防治 ISR 的有效药物2.1.4 中药：国内有学者研究发现葛根素有抑制 VSMC 增殖和促进凋亡的作用 [11]，但同类研究较少，且缺乏大量临床资料证明其防治 ISR 的有效性目前对通心络的研究较多，实验研究发现通心络可以改善血管内皮功能、抑制 VSMC 增殖、抑制 VSMC 由收缩型向合成型转变，从而达到防治 ISR 的目的。

现在关于通心络胶囊的研究在如火如荼的进行，希望在不久的将来中药能够在防治 ISR 中独放异彩 [12，13] 2.2 药物涂层支架：进入 21 世纪，药物涂层支架的临床应用，为防治 ISR揭开了一线曙光，被认为是冠心病介入治疗的里程碑药物涂层支架是在植入支架的同时进行局部药物释放，取得最佳的局部治疗效果又不引起全身的药物毒性反应 [14]目前倍受关注并证实有效的是雷帕酶素和紫杉醇涂层支架2.2.1 雷帕酶素涂层支架（Cypher Cordis）: 雷帕酶素是一种免疫抑制药物，主要作用于 VSMC 有丝分裂的 G1后期，使细胞返回静止期，但不杀死细胞 [15]，从而达到抑制 VSMC 增殖的目的动物实验表明，雷帕酶素涂层支架较普通支架减少 30%-50%的新生内膜 [16]大量临床试验如：Sousa 等主持的 Cypher 支架防治血管再狭窄的临床试验、RAVEL 试验、SIRIUS 试验、Degertekin 等的 Cypher 支架对 ISR 的治疗研究等，均证明 Cypher 支架预防 ISR 以及治疗 ISR 有显著效果 [7]，但其长期疗效以及安全性仍需深入的总结观察2.2.2 紫杉醇涂层支架（TAXUS Cordis）：紫杉醇作为免疫抑制药物，主要作用于 VSMC 有丝分裂的 G2-M 前，具有细胞毒作用，可使细胞发生凋亡，而抑制 VSMC 的增殖和迁移。

多中心临床试验研究显示 TAXUS 支架可有效降低单支简单病变的 ISR，但对多支复杂病变以及重叠植入 TAXUS 支架的远期效果和安全性尚需要更多的临床资料证实 [17]2.3 内皮细胞种植支架：内皮细胞损伤作为 VSMC 增殖、迁移的始动因素，已越来越多的受到重视近年，一些学者致力于加速受损内膜修复的途径来实现防治 ISR 的目的，由此内皮细胞种植支架以及新近研制的内皮前体细胞捕捉支架得以问世内皮细胞种植支架是把内皮细胞种植于支架，利用支架来携带内皮细胞，移植于受损血管局部以此来减轻和修复冠脉介入治疗时的内皮细胞损伤，从而达到防治 ISR 的目的目前动物实验和体外试验证实其有效，但尚无临床研究资料 [18]依据抗原-抗体结合原理，将支架包被 CD34 或 AC133 抗体，这种支架称为抗体包被支架，支架植入血管后，可以通过抗原-抗体结合“自动捕捉”血液中的内皮前体细胞，使之附着在支架上，又称为内皮前体细胞捕捉支架目前 CD34 抗体包被支架已经通过临床前试验，研究显示该技术安全可行，能使再狭窄率降低 33%，正在进行的 HEALINGⅠ和 HEALINGⅡ研究将进一步评价其安全性和临床疗效 [19]。

2.4 新型可降解支架：为可降解的生物聚合物支架，可以避免金属支架表面所带负电荷吸引引起血小板聚集，并减少支架对血管内膜的长期刺激，从而达到降低 ISR 率，目前仍处于动物实验阶段，尚未应用到临床2.5 血管内近距离放射治疗（Brachytherapy,BT）：放射治疗产生的电离辐射可抑制 VSMC 增殖、抑制新生内膜形成、促进 VSMC 凋亡以及抑制血管负性重塑，动物实验和初步的临床试验均证实了射线照射治疗的有效性和可行性 [20]临床使用的放射源主要有 γ 源和 β 源与 β-射线相比 γ-射线的防护和安全问题较大BT 也存在并发症，如边缘效应、放射治疗后晚期血栓形成、动脉瘤或假性动脉瘤等目前采用放射源完全覆盖血管损伤段、加强以及延长抗血小板治疗、应用适当的照射剂量等来降低上述并发症最近我国学者报道：切割球囊成形术与经皮腔内 β-射线放射疗法相结合治疗 ISR 取得了显著效果，明显降低了靶血管再次成形率和主要不良心血管事件发生率 [21]2.6 基因治疗：基因治疗是将所需基因转移到受损血管局部，预期达到抑制 VSMC 增殖和迁移、抑制血栓形成、改善血管内皮功能，从而达到防治ISR 的目的 [22]。

血管内皮生长因子(VEGF)基因预防再狭窄的动物实验证明VEGF 基因能够抑制球囊损伤后再狭窄的形成，但临床研究没有观察到VEGF 基因防治再狭窄预期的良好效果，尚需进一步的研究 [23]另有研究表明，球囊损伤后 VSMC 中 c-myc 原癌基因活化，并出现扩增、高表达，触发和调控 VSMC 增殖和迁移，用球囊导管在体导入 c-myc 反义寡核苷酸（ASODN）可抑制 VSMC 增殖我国学者研究发现 c-myc 反义寡核苷酸涂层支架局部植入给药可抑制家兔颈动脉球囊损伤后的 VSMC 增殖，诱导 VSMC凋亡 [24]目前基因治疗研究方兴未艾，我们有理由相信在不久的将来，基因治疗可能会成为防治 ISR 的重要手段3.结语：近几年来，药物涂层支架、血管内近距离放射治疗、内皮细胞种植支架、内皮细胞捕捉支架、基因治疗以及口服药物的研究为防治 ISR 带来了希望我们相信随着基础医学、临床医学以及相关学科研究的不断深入，ISR 这个心血管领域倍受关注的难题终将会被解决，人类健康事业将进一步向前发展参考文献：1. Robert S, Schwartz ND, Pathophysiology of restenosis: interaction of thombosis, hyperplasia and/or remoding[J]. Am J Cardiol,1998,81: 14E-17E2. Goldberg SL, Loussararian A, De Gregorio J, et al. Predictors of diffuse and aggressive intrastent restenosis [J]. J Am Coll Cardiol,2001,37: 1019-10253. Glover C, Ma X, Chen YX,et al. Human in-stent restenosis tissue obtained by means of coronary atherectomy consists of an abundant proteoglycan matrix with a paucity of cell proliferation [J]. Am Heart J,2002,144(4): 702-7094. 吴立玲等. 心血管病理生理学[M].北京，北京医科大学出版社，2000.43-545. 王晓红，赵淑清. 经皮冠状动脉介入治疗对冠心病患者内皮功能、纤溶活性及炎症指标的影响. 中华心血管病杂志，2004，32：4534546. 张莉莉，贾国良，王海昌，等. 抗血小板药物对冠。