乳酸左氧氟沙星分散片-03.doc

药品类别：化学药品第5项 编号：03资料项目：立题目的与依据药品名称：乳酸左氧氟沙星分散片（0.1g、0.2g） 研究机构：海口奇力制药有限公司 研究机构地址：海南省海口市秀英区向荣路9号 研究机构：0898-68657096 0898-68559816 研究机构主要研究者姓名：许礼贵 试验者姓名：郭立波 李亮 试验起止日期：2003.09-2005.12 原始资料的保存地点：海口奇力制药有限公司档案室 联系人姓名：余晓谦联系：013138908687 013807569302 申报日期：2005年12月药品注册申请人名称：海口奇力制药有限公司海南全星药业有限公司海南友邦福康药物研究所有限公司乳酸左氧氟沙星分散片（0.1g/0.2g），立题目的与依据3.1立题目的依据感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，涉及临床几乎所有专科，也是引起患者死亡的最常见的原因之一抗感染药是人类与感染性疾病作斗争的有效手段，其数量之大、种类之多、发展之快，市场需求之广，是医药人士的共识。

据统计，抗感染类药物的销售额占世界药品销售额的15％左右，仅次于心血管类药物在我国，抗感染药占整个药品销售14%左右的市场份额，在所有药品类型中名列第一喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品自20世纪60年代问世以来，本品已成为广泛应用于临床的一大类常用抗感染治疗药物乳酸左氧氟沙星等为第四代喹诺酮类产品，除了保持第三代喹诺酮如诺氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星等的抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步到衣原体、支原体等病原体，且对革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代产品，而毒副作用更小，临床应用相当广泛3.1.1作用机制本品作用机制是通过抑制细菌DNA旋转酶的活性，阻止细菌DNA的合成和复制而导致细菌死亡3.1.2药理学研究本品具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。

对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差本品为氧氟沙星的左旋体，其体外抗菌活性约为氧氟沙星的两倍3.1.3药效学研究3.1.3.1体外抗菌活性研究本品为氧氟沙星的左旋光性异构体，它对包括厌氧菌在内的革兰阴性菌和革兰阳性菌群具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，对大多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属、枸橼酸杆菌、不动杆菌属以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌等革兰氏阴性细菌有较强的抗菌活性对部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性菌和军团菌、支原体、衣原体也有良好的抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差本品在抑菌浓度或稍高于抑菌浓度时即有杀菌作用,其最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）曲线呈重叠对大多数革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及厌氧菌的抗菌活性强于氧氟沙星2～4倍，本品对抗铜绿假单胞菌作用强于氧氟沙星2倍杜平华[2]等以氧氟沙星作为对照，对临床分离的8种细菌（金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、淋病奈瑟球菌、甲型溶血性链球菌、枯草芽胞杆菌、梭状芽胞杆菌共144株）进行了体外抗菌活性的试验，结果表明，乳酸左氧氟沙星具有较高的广谱抗菌作用，对金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌尤为敏感，MIC50为0.05mg•L-1，MIC90为0.25mg•L-1，优于氧氟沙星MIC50 0.2mg•L-1和0.1mg•L-1，MIC900.78mg•L-1。

对其余6种菌明显也优于氧氟沙星，约为氧氟沙星的2倍乳酸左氧氟沙星的MBC与MIC试验结果雷同，对金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌MBC50为0.05mg•L-1，MBC90为0.39mg•L-1，而氧氟沙星MBC50 0.2mg•L-1， MBC90 为1.56mg•L-1和0.78mg•L-1，对其余6种菌MBC也明显优于氧氟沙星3.1.3.2体内抗菌活性研究体内实验研究表明，左氧氟沙星对各种致病菌所致的小鼠实验性感染具有很好的预防和治疗作用静注时，左氧氟沙星比氧氟沙星更有效，左氧氟沙星在小鼠感染后1小时一次静脉给药进行治疗，结果左氧氟沙星对绿脓杆菌OC43、甲氧西林敏感金葡菌OC39及甲氧西林耐药金葡菌OC667的半数保护量分别为6.2、3.7及9.4mg/kg，氧氟沙星则分别为11.6、4.9及11.6 mg/kg 左氧氟沙星静脉注射20～30 mg/kg可使猫的EEG出现短暂的慢波麻醉狗快速注射本品6 mg/kg以上可引起血压下降和心动过缓同时伴有血浆组织胺浓度增加，但继续静脉输注药物后，这两种变化均显著减少本品20 mg/kg静脉注射可抑制刺激神经节前和节后纤维引起的瞬膜收缩，可抑制乙酰胆碱引起的降压反应，但对瞳孔大小和去甲肾上腺素引起的加压反应没有影响，左氧氟沙星2～20 mg/kg静脉注射时使犬的胃肠运动先轻度抑制，然后兴奋。

本品对胃推进和胃排空率及胃粘膜没有明显的影响[3]3.1.4药代动力学研究口服后吸收完全，单剂量口服0.2g后，血药峰浓度（Cmax）约为1.6mg/L，达峰时间（Tmax）约为1小时血消除半衰期（t1/2β）约为6小时蛋白结合率约为30%～40%本品吸收后广泛分布至各组织、体液，在扁桃体、前列腺组织、痰液、泪液、妇女生殖道组织、皮肤和唾液等组织和体液中的浓度与血药浓度之比约在1.1～2.1之间本品主要以原形自肾排泄，在体内代谢甚少口服48小时内尿中排出量约为给药量的80%～90%本品以原形自粪便中排出少量，给药后72小时内累积排出量少于给药量的4%3.2临床应用情况本品口服吸收良好，组织分布广，大部分以原形经肾脏排泄它对呼吸系统、泌尿生殖系统、胆道，肠道感染有良好的疗效，也可用于耐多药肺结核的治疗，由于肾毒性小，可作为尿路感染的首选药物，且在调整剂量时可以用于肾脏并发感染病人的治疗等徐亚利[5]等用左氧氟沙星片国产与进口品治疗急性细菌性感染进行了比较，其中实验组应用国产片治疗下呼吸道感染59例,对照组应用可乐必妥治疗40例,均采用口服方法按每次200mg,bid给药,疗程5～7d结果:下呼吸道感染痊愈率分别为54%和53%，有效率分别为86%和83%。

实验组痊愈32例，显效19例，进步8例，无效0例；对照组痊愈21例，显效12例，进步7例，无效0例结果表明，国产左氧氟沙星与进口左氧氟沙星治疗急性细菌性感染同样安全有效刘云霞[6]等科学的研究了难治性肺内、肺外结核的治疗,对肝功能异常者和不能耐受一线抗痨方案者及耐多药结核患者提出有效的治疗方案采用乳酸左氧氟沙星,每晨5～6mg/kg1次顿服；帕司烟肼,每日15～20mg/kg分2～3次口服根据病人具体情况加选下列药品中的1～2种:卡那霉素,阿米卡星,乙胺丁醇,大蒜素,黄莲素,优福宁对24例患者采用以上方案治疗1年以上,每阶段均做详细观察并记录结果24例患者有效19例,显效4例,进步1例,有效率达95.8%疗程前结核菌阳性的肺结核均在用药1～2个月内转阴,15例治疗前肝功能异常者皆在改用本方案后2个月内恢复正常提示常规第一线抗结核药物除链霉素、乙胺丁醇外都易引起肝脏的损害,而本组24例难治性结核经治疗初步获得了较好的疗效,此方案对肝脏损害作用小,杀菌效果可靠,初步获得了较好的近期效果左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体,在体外的抗菌活性是氧氟沙星的2倍左旋氧沙星具有抗菌广谱、活性强的特点,并具有良好的体液、组织分布性。

张捷[7]等为评价其对泌尿系统感染的治疗作用,对150例患者口服乳酸左氧氟沙星片200mg,tid,疗程2周,结果痊愈72例,显效52例,进步14例,总有效率92%；治疗后患者中段尿做细菌培养阳性率由28.7%下降至2.7%；对各种泌尿系统的感染都有良好的治疗效果未发现长期的不良反应认为乳酸左氧氟沙星是理想的治疗泌尿系统感染的药物之一曲芬[8]等为观察国产左氧氟沙星(LVLXL)治疗肠道细菌感染的疗效、细菌学效果和安全性，以进口同类药物可乐必妥片为对照，进行随机对照疗效观察，共治疗肠道细菌感染94例两组均为每次0.2～0.4g，1～2次/d po，疗程3～7d结果，观察组与对照组治愈率均为100%，细菌清除率均为100%，两组无统计学差异（P＞0.05）观察组与对照组不良反应发生率分别为4.35%和1.85%也无统计学差异结果提示，国产左氧氟沙星治疗肠道细菌感染安全，且疗效可靠3.3类属问题目前，乳酸左氧氟沙星的口服制剂有片剂和胶囊两种其中，武汉马应龙药业集团股份有限公司生产的乳酸左氧氟沙星胶囊，批准文号：国药准字H20010225，规格：0.1g；江西汇仁药业有限公司也生产乳酸左氧氟沙星胶囊，其批准文号：国药准字H20020116，规格：0.1g；上海三维制药有限公司生产的乳酸左氧氟沙星片，批准文号：国药准字H20000416，规格：0.1g；浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产的乳酸左氧氟沙星片，批准文号：国药准字H10970045，规格：0.1g[9]。

我公司成功研制了“乳酸左氧氟沙星分散片”，规格有0.1g和0.2g二种我公司于2005年9月收到国家食品药品监督管理局发的乳酸左氧氟沙星分散片药物临床试验批件（批件号：2005L03365）我公司委托中南大学精神卫生研制所，采用浙江新昌制药股份有限公司生产的乳酸左氧氟沙星片（来立信）作为参比制剂，对我公司研制的乳酸左氧氟沙星分散片进行生物等效性评价试验结果显示，我公司研制的乳酸左氧氟沙星分散片（100mg/片，批号：20050901）相对于浙江新昌制药股份有限公司生产的乳酸左氧氟沙星片（来立信）,100mg/片，批号：050328）为生物等效制剂因此，我公司已完成乳酸左氧氟沙星分散片的生产前临床研究工作，现按化学药品5类申报生产3.4对他人的专利不构成侵权的保证书经检索中华人民共和国知识产权网及国家食品药品监督管理局药品行政保护数据库网，乳酸左氧氟沙星分散片无专利问题，亦不存在行政保护，因此，我公司研制的乳酸左氧氟沙星分散片，其使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态均没有保护，对他人的专利不构成侵权3.5规格和剂型的选择依据在乳酸左氧氟沙星片的使用说明书【用法用量】中这样描述“口服成人常用量：1．支气管感染、肺部感染：一次0.2g，一日2次，或一次0.1g，一日3次，疗程7～14日。

2．急性单纯性下尿路感染：一次0.1g，一日2次，疗程5～7日；复杂性尿路感染：一次0.2g，一日2次，或一次0.1g，一日3次，疗程10～14日3．细菌性前列腺炎：一次0.2g，一日2次，疗程6周成人常用量为一日0.3～0.4g，分2～3次服用，如感染较重或感染病原体敏感性较差者，如铜绿假单胞菌等假单胞菌属细菌感染的治疗剂量也可增至一日0.6g，分3次服目前上市规格只有0.1g一种分散片除具有普通片稳定性好，便于携带等优点外，还具有以下优点：分散片遇水可迅速崩解形成均匀的混悬液，方便老年人、儿童服用而且，分散片崩解快，药物溶出快，生物利用度高为了方便临床使用，我公司选择研制了乳酸左氧氟沙星分散片规格有0.1g和。