药理学与药物治疗学 第四节　 药物反应和代谢的种族差异课件.ppt

第四节药物反应和代谢的种族差异 一、可待因和吗啡 l可待因在体内主要经葡萄糖醛酸结合代谢，同时也部分经氧位和氮位去甲基代谢其氮位去甲基代谢由CYP2D6酶催化，为单基因遗传控制可待因经CYP2D6代谢生成的代谢产物有吗啡、去甲吗啡和6-葡萄糖醛酸吗啡这三种代谢物都有药理活性CYP2D6表型分PM和EMPM表型者服可待因后，无明显镇咳作用l中国人和白种人对可待因的葡萄糖醛酸代谢和氧位、氮位去甲基化能力有明显的差异中国人代谢可待因的能力低于白种人 l吗啡在不同种族中的效应有差异中国人对吗啡的胃肠道反应的敏感性较白种人高，而对吗啡的呼吸抑制作用和心血管抑制作用的敏感性较白种人低二、三环抗抑郁药和神经安定药l三环抗抑郁药阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪等在体内去甲基成活性代谢物去甲替林、去甲丙咪嗪，而后再进一步羟化代谢三环抗抑郁药的临床疗效与血药浓度有关，血药浓度过高易产生不良反应因此，在用药前查明用药病人药物代谢的遗传影响对指导本类药物合理应用很有必要l阿米替林的去甲基代谢和去甲替林、去甲丙咪嗪的羟化代谢受CYP2D6的遗传多态性影响一些神经安定药奋乃静、甲硫哒嗪、氟哌啶醇等的代谢也与CYP2D6有关。

l在应用本类药物时，应对用药进行CYP2D表型的鉴定，并根据表型决定个体剂量PM在用阿米替林时因不能有效代谢生成活性产物，最好改用去甲替林或去甲丙咪嗪，同时应减少用量l地西泮的去甲基代谢由CYP2C19催化而CYP2C19有遗传多态性白种人3%为PM，东方人1222%为PM用PCR-碱基基因型技术测定CYP2C19变异等位基因M1和M2它们表达酶没有活性白种人、东方人和黑种人80%的PM表型是由于M1变异引起的由于东方人变异等位基因发生率高，使人群中慢代谢者发生率高于白种人，地西泮的剂量应低于白种人 三、-受体阻断药 l多数-受体阻断药，包括美托洛尔、丁呋洛尔、噻吗洛尔、普萘洛尔等具有很高的亲脂性，在体内几乎完全经代谢而消除大多经第一步氮位脱烷基而使侧链氧化、芳香基或脂氧化和仲醇葡萄糖醛酸化而代谢 l一些-受体阻断药由细胞色素P450催化的氧化代谢属单基因控制，在人群中表现遗传性多态性，其血浆药物浓度和受体阻断作用个体差异与药物代谢的遗传多态性相关如美托洛尔、丁呋洛尔和噻吗心安等的体内过程和药物效应与CYP2D6活性相关，PM因不能有效氧化代谢药物而导致血药浓度增高，半衰期延长和药物作用增强且延长。

因此，药物代谢的遗传表型可用来解释美托洛尔和噻吗心安在某些个体所产生的药物不良反应和临床效应差别 l而普萘洛尔的体内代谢（4-羟化）和药物效应并不与个体CYP2D6活性关联主要经肾排泄的阿替洛尔因在肝中不代谢而与CYP2D6表型不相关l对-受体阻断药的反应有明显的种族差异中国正常男性对普萘洛尔受体阻断作用比白种人至少敏感两倍，即要产生相同的受体阻断效应，白种人应有中国人两倍以上的血浆普萘洛尔浓度中国人对普萘洛尔的降压作用也表现了较高的敏感性，和白种人比，敏感程度要高出4.510倍白种人对普萘洛尔减慢心率的作用比黑人敏感，其原因是黑人副交感神经活性显著增高白种人高血压病患者对-受体阻断药的治疗作用应较黑人敏感，黑人中的肾素水平低于白种人是导致黑人高血压病患者对-受体阻断药较不敏感的一个原因四、苯妥英l苯妥英在体内主要经4-羟化代谢成4-羟基苯妥英苯妥英的4-羟化代谢和CYP2C19酶的活性有关苯妥英的羟化代谢受遗传因素影响，表现很大的个体差异应用时要注意剂量个体化苯妥英代谢异常为常染色体隐性遗传，发生率大约为1/500遗传性苯妥英4-羟化代谢缺陷者在用药后，易出现肝脏毒性反应 五、钙通道阻断药 l硝苯地平和其它二氢吡啶类钙通道阻断药的药代动力学有很大的个体差异。

这类钙通道阻断药的氧化受单基因控制这类药物的个体差异受很多因素影响，其中遗传因素是决定因素，也受包括生理性因素、病理性因素、环境因素、合并用药、给药方法等因素的影响这些因素都能改变硝苯地平和其它二氢吡啶类钙通道阻断药的体内氧化酶的活性 l体内氧化硝苯地平的氧化酶为CYP3A4，控制此酶的基因位于第7号染色体CYP3A4的催化活性以及mRNA和免疫蛋白水平均有很大的个体差异CYP3A4的活性和它的量密切相关，这说明基因表达的调控是硝苯地平代谢个体差异的决定因素。