治疗幽门螺杆菌相关性胃炎多中心、随机、平.docx

三联疗法联合聚普瑞锌（3+P疗法）治疗幽门螺杆菌相关性胃炎多中心、随机、平行对照临床研究参加单位负责人负责单位： 北京协和医院钱家鸣协作单位：上海交通大学医学院附属仁济医院房静远山东大学齐鲁医院李延青郑州医科大学第一附属医院李建生南昌大学附属第一医院吕农华武汉大学人民医院罗和生中南大学湘雅医院邹益友浙江大学附属第一医院季峰吉林大学第一临床医院徐红厦门大学附属中山医院任建林南京医科大学第一附属医院施瑞华方案摘要试验药物名称聚普瑞锌颗粒研究题目二联疗法联合聚普瑞锌（3+P疗法）治疗幽门螺杆菌相关性胃炎多中心、随机、平行对照临床研究试验目的评价聚普瑞锌颗粒联合三联方案用于提高Hp根除率临床有效性试验设计随机、平行对照、多中心试验纳入标准年龄在18〜70岁；C13/C14呼气试验Hp阳性；Hp阳性 初治患者；半年内胃镜检查诊断为胃炎，并排除有胃溃 疡、胃癌等胃部重大疾病患者；青霉素皮试阴性；签署 知情同意书有效性评价指标Hp根除率安全性评价指标1・聚普瑞锌可能出现的不良反应症状肝功能损伤、皮 疹、瘙痒、荨麻疹、嗜睡、乏力，便秘、暧气、腹胀、 呕吐、腹泻等2•奥美拉唑、克拉霉素、阿莫西林二联疗法常见不良反 应为头痛、腹泻、恶心、呕吐、皮疹、哮喘、假膜性肠 炎、贫血、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多、味觉异常 和肝转氨酶短暂升高、血清氨基转移酶可轻度增高、便 秘、听觉障碍等。

3•生命体征：包括体温、脉搏、呼吸、血压等4•常规检查：血常规、尿常规、心电图、肾功能、肝功 能受试者数量治疗组a： 110例；治疗组b： 110例；对照组：110例； 包括20%可能脱落的病例，合计330例给药方案对照组：二联疗法14天，奥美拉唑（洛赛克）+阿莫西 林+克拉霉素治疗组a：三联疗法联合聚普瑞锌（3+P疗法）14天，奥 美拉唑（洛赛克）+阿莫西林+克拉霉素+聚普瑞锌（75mg） 治疗组b：三联疗法联合聚普瑞锌（3+P疗法）14天，奥 美拉唑（洛赛克）+阿莫西林+克拉霉素+聚普瑞锌（150mg）疗程2周试验进度安排预计6个月内完成试验一、诚信申明 本研究保证严格按照试验规程进行并确保数据记录的真实性，无利益冲突二、 研究题目：三联疗法联合聚普瑞锌（3+P疗法）治疗幽门螺杆菌相关性胃 炎多中心、随机、平行对照临床研究三、 研究计划书版本号：四、 研究经费来源：吉林省博大伟业制药有限公司五、 研究事项执行流程图试验流程表项目治疗前治疗过程疗程结束后0周（-5〜-11周末2周末6-8周内筛选X签署知情同意书X确定纳入排除标准X病史采集X生命体征XXXX随机分组X血常规检查XX尿常规检查XX肾功能检查XX肝功能检査XX妊娠检査（生育期妇X心电图XXC13/C14尿素呼气试XX治疗与随访XXX合并用药XXXX记录不良反应XXX回收剩余药品X注：“X”为必须按随访时间检查的项目或操作内容。

六、研究背景幽门螺杆菌（, ）早自1994 年起即被世界卫生组织列为胃癌一级致癌因素［1］，根除可以减少未来胃癌发生率［2］在我国成人中感染率高达 40%-60%，国内 外指南中［3-4］均推荐消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、服用非甾体消炎 药、功能性消化不良、慢性胃炎伴糜烂萎缩、胃癌患者一级亲属、胃肿瘤已行 内镜下或手术治疗、长期服用PPI、不明原因缺铁性贫血、特发性血小板减少 性紫癜、个人积极要求治疗者均需考虑根除治疗尤其是我国是胃癌高发国家， 根除可以降低胃癌发生率,Take等［2］通过对1222例消化性溃疡患者进行根除治 疗后，根除失败组患者随访中胃癌发生率高于根除成功组%/年%/年，p=根除 成功组中胃癌发生最长间隔是年，而根除失败组为年推荐用于根除治疗的抗菌药物中，甲硝唑耐药率达到 60%-70%，克拉霉素 达到 20%-38%，左氧氟沙星达到 30-38%,阿莫西林、呋喃唑酮和四环素耐药率尚 仍较低1%-5%伴随耐药率升高，标准三联疗法PPI+克拉霉素+阿莫西林治疗根 除率已低于或远低于 80%，疗程从7天延长至10天，根除率仅能提高5%国际 上推荐的序贯疗法、伴同疗法、和左氧氟沙星三联疗法在我国均未表现出明显 优势［3］。

目前在我国首先推荐含铋剂的四联疗法，但长期服用铋剂存在一定不 良反应，包括神经毒性、肾功能损伤、牙齿着色以及消化道症状如恶心呕吐、 粪色变黑等我国指南中亦提到部分胃黏膜保护剂可替代铋剂用于四联疗法获 得相同疗效［5］聚普瑞锌是微量元素锌和L-肌肽的络合物，具有抗氧化作用的粘膜保护剂, 促进消化性溃疡的愈合⑹，推荐口服剂量75mg 2次/日动物实验证实聚普瑞锌 能够诱导损伤后大鼠胃黏膜产生大量热休克蛋白 70发挥保护胃黏膜作用［7］同 时，聚普瑞锌通过阻断定植；抑制尿素酶活性；清除尿素酶及一氯胺 ［8］；抑制 相关炎症因子以提高幽门螺杆菌清除率已有动物实验表明，聚普瑞锌可以通 过抑制多形核白细胞表达的CDllb/CD18以及胃上皮细胞产生的IL-8等明显减轻 相关性胃炎炎症反应wo］Kashimura等研究表明，聚普瑞锌联合三联疗法兰索 拉唑、阿莫西林、克拉霉素，可将根除率由24/31（%）提升至33/35（%），且 两组患者不良反应发生率无明显差异［11］中国既是的高感染国家，又是抗生素耐药率高的国家，抗生素耐药率高也 是伴同疗法在中国失败的主要原因，寻找安全有效提高根除的疗法迫在眉睫。

本研究将基于前期动物实验和日本小规模单中心研究基础上，在我国从南至北 联合11家三级甲等重点医院，进行本项大规模随机、平行对照、多中心前瞻性 临床研究，进一步评估不同剂量聚普瑞锌联合三联疗法治疗幽门螺杆菌的有效 性和安全性的评估七、 研究目的评估不同剂量聚普瑞锌联合三联疗法治疗幽门螺杆菌的有效性和安全性的 评估八、 研究设计：本研究为全国多中心、随机、平行对照性的临床研究1、纳入和排除标准A. 入选标准：（1） 半年内有过胃镜检查诊断为胃炎，并排除有胃溃疡、胃癌等胃部重大疾病患者⑵ C13/C14尿素呼气试验Hp阳性者⑶ 年龄18〜70岁，男女不限4) Hp 阳性初治患者5) 青霉素皮试无过敏者6) 签署知情同意书B. 排除标准：⑴ 治疗前4周用过抗生素、铋剂或者治疗前2周用过PPI者2) 妊娠或哺乳期妇女3) 存在其它影响本研究评价的严重疾病如严重的肝病、心脏病、肾脏病、 恶性肿瘤及酒精中毒疾患4) 入组前 3个月内参加过其它临床试验者5) 对本研究所用药物过敏者，或既往有青霉素过敏史者6) 不能正确表达自己主诉，如精神病、严重神经官能症，不能合作本试 验者2. 设计方案、设计模式图 随机、平行对照、多中心、前瞻性临床试验(优效)3. 参试者的征募自 2014 年 1 月至 2015 年 6 月就诊于 11 家医院消化科门诊的患者，经 C13 或 C14 呼气试验检测和胃镜检查证实幽门螺杆菌相关性胃炎患者，获取知情同 意后，根据入选和排除标准进行筛选，并完善体格检查和实验室检查。

4. 参试者一般信息的收集收集受试者一般信息包括性别、年龄、身高、体重、既往史、药物过敏史 等5. 基线指标和观测项目基线指标包括体格检查（生命体征）、实验室检查（血常规、生化全项、尿 常规、心电图）和消化道症状自我评测分数6. 试验分组入选总数：330 例，随机分为以下3组：每组110 例1）对照组：三联疗法 14 天，奥美拉唑（洛赛克）+阿莫西林+克拉霉素（2） 治疗组a：三联疗法联合聚普瑞锌（3+P疗法）14天，奥美拉唑（洛赛克）+阿莫西林+克拉霉素+聚普瑞锌（75mg）（3） 治疗组b：三联疗法联合聚普瑞锌（3+P疗法）14天，奥美拉唑（洛赛克）+阿莫西林+克拉霉素+聚普瑞锌（150mg）对照组疗程治疗组疗程洛赛克 20mg bid14天洛赛克 20mgbid14天阿莫西林1000mg bid阿莫西林1000mg bid克拉霉素500mg bid克拉霉素500mg bid聚普瑞锌75mg/150mgbid7. 药品构成洛赛克阿斯利康制药有限公司阿莫西林（阿莫仙）联邦制药克拉霉素西安利君制药有限责任公司聚普瑞锌吉林省博大伟业制药有限公司8. 样本量估算根据主要研究终点幽门螺杆菌根除率估算样本量。

先前小样本量研究表明 聚普瑞锌联合三联疗法可将幽门螺杆菌根除率由77%提高到94%[11]，采用双侧 a=,B二，检测15%差异性，估算样本量为每组112名患者9. 随机和隐藏分组方法北京协和医学院流行病学和卫生统计学系设计并提供给各个研究中心随机 表，研究者提供新入选受试者姓名和序号，由另一名独立研究者根据序号，按 照随机表随机入组至试验组A、试验组B和对照组此名独立研究者负责分发和 回收药物10. 盲法：基于本试验主要终点为客观指标，为开放性研究11. 疗效评价（1） 主要疗效指标：各组停药4周后Hp根除率2） 次要疗效指标：疗程结束后的症状缓解率（详见患者登记表）和安全性评 估Hp感染及根除诊断方法1、 Hp感染诊断方法：凡C13尿素呼气试验（M土）/C14尿素呼气试验 （M-UBTMlOOdpm/mmolCO ）阳性者可判断为Hp感染22、 Hp根除判断方法：患者停药4周后，进行C13/C14尿素呼气试验，阴性 者判断为Hp根除检测试剂采用海得威公司的试剂）3） 安全性评价：试验期间所发生的不良事件（包括严重不良事件），应根据 其严重程度及时准确记录，并判定与受试药物之间的关系，并通过统计学数据 来评估安全性。

12、不良事件和不良反应的定义、鉴定方法和管理制度（1）不良事件定义 ：自患者签署知情同意书并入选研究开始至最后一次随访 之间，由病人报告或研究医师报告的任何不利的医疗事件均应记录在案，无论 与研究药物是否有因果关系，均判定为不良事件治疗后任何体格检查、实验 室检查的异常改变均应作为不良事件记录2）不良事件记录：研究期间应如实记录不良事件的发生时间、与研究药物 关系、严重程度、持续时间、采取的措施和转归不良事件应记录在指定的 CRF 不良事件报告表中3）不良事件严重程度判定标准：在填写 CRF 的不良事件表时，研究者将使 用轻度、中度、重度来描述不良事件的强度为统一标准，事件强度的分级如 下：轻度：不影响受试者的正常功能； 中度：一定程度上影响到受试者的正常功能； 重度：明显影响受试者的正常功能注意区别不良事件的严重程度和强度重度用来描述强度，不一定是 SAE 例如头痛可能在强度上表现为重度，但不能列入SAE,除非它符合SAE标准4）不良事件与研究用药关系的判断标准研究者应对不良事件和研究药物以及合并用药之间可能存在的关联作出 评估，请根据以下原则判断该不良事件与研究药物的因果关系： 开始用药的时间和不良事件出现的时间有无合理的先。