新型红霉素衍生物的合成-阿奇霉素新工艺研究.pdf

分类号 密级 U D C 新型红霉素衍生物的合成 －阿奇霉素新工艺研究 史 颖 导师姓名( 职称) 欧育湘 教授 答辩委员会主席 邓玉林 教授 申请学科门类 工学 论文答辩日期 2 0 0 4 年 8 月 申请学位专业 材料学 2004 年 8 月 Ph. D. Dissertation The Synthesis of New Erythromycin Derivative - New Technique Research on Azithromycin SHI Ying Advisor: Prof. OU Yu- Xiang Specialty: Materials Science Research Field: Synthesis of Drugs School of Materials Science and Engineering Beijing Institute of Technology Beijing China August, 2004 研究成果声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是我本人在指导教师的指导下进行的研究工作获得的研究成果。

尽我所知，文中除特别标注和致谢的地方外，学位论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得北京理工大学或其它教育机构的学位或证书所使用过的材料与我一同工作的合作者对此研究工作所做的任何贡献均已在学位论文中作了明确的说明并表示了谢意 特此申明 签名： 日期： 关于学位论文使用权的说明 本人完全了解北京理工大学有关保管、使用学位论文的规定，其中包括：①学校有权保管、并向有关部门送交学位论文的原件与复印件；②学校可以采用影印、缩印或其它复制手段复制并保存学位论文；③学校可允许学位论文被查阅或借阅；④学校可以学术交流为目的, 复制赠送和交换学位论文；⑤学校可以公布学位论文的全部或部分内容（保密学位论文在解密后遵守此规定） 签 名： 日期： 导师签名： 日期： 北京理工大学博士学位论文 I 摘 要 阿奇霉素是众所周知的抗生素药物，长期应用于临床治疗中，并因作为 SARS 治疗并发症的指定用药而得到广泛的认可。

本研究的目的是降低生产成本满足大多数人的用药需求本文开发了一种合成阿奇霉素新工艺，并取得了多项创新性成果阿奇霉素合成包括四个步骤：红霉素肟化；贝克曼重排；6,9 亚胺醚还原和甲基化反应以下是本论文的主要工作： 深入研究了红霉素 E 肟的贝克曼重排反应，实验表明该反应远比文献报道和常规反应复杂，这一复杂性是由红霉素分子结构的本质特点引起的研究发现存在三对竞争反应：E、Z 肟重排反应；E、Z 肟异构化；6,9 亚胺醚和 9,11 亚胺醚异构化这三对竞争反应使得产物更复杂，给后处理和后续反应带来问题基于对不同产物形成特点的研究，我们开发了一种有效抑制副反应的途径这条新工艺可以很容易地实现所期望的重排反应，获得高纯度的红霉素 6,9 亚胺醚6,9 亚胺醚不需再处理可直接应用于下一步反应推断了反应机理用于解释实验现象合成并解析了两个新化合物，它们是红霉素 6,9 差向和内酰胺差向异构体培养了重要重排中间体红霉素 9,11 亚胺醚和乙腈加合物的单晶 催化氢化广泛应用在红霉素 6,9 亚胺醚的还原反应中，用于合成去甲基阿奇霉素，即阿奇霉素前体通常，这种工艺可以提供高产率的干净产物，但需要特殊的合成设备和昂贵的催化剂，催化剂的使用造成成本偏高。

那么，对于红霉素 6,9 亚胺醚的还原来说，使用市场易得和价格便宜的 NaBH4 或 KBH4应是一个更好的选择但使用上述两种还原试剂会遇到两个严重的问题：还原活性低；终端产品和阿奇霉素前体中含硼杂质的解离随着有效催化剂的发现，我们建立了更加精细的 NaBH4反应体系来提高反应活性，使反应进行完全，结果令人非常满意该工艺是阿奇霉素合成领域首次报道并具有创新性的成果 含硼杂质来源于一种硼酸酯， 它是因大环内酯的内酯环11和12- OH与过量NaBH4所形成的一般来讲，硼酯是用来保护醇的，并在酸性水溶液中水解但由于大环内酯的克拉定糖在常规的水解条件下会从内酯环上脱落，因此，在我们的反应体系中不能使用常规条件所以，在阿奇霉素合成领域，金属硼氢化物一直被认为是很麻烦的试剂，且这一难点很难克服但在我们实验室，开发了一种优秀且具有应用前景的合北京理工大学博士学位论文 II 成工艺，它能够使阿奇霉素硼酸酯和氢化产物硼酸酯水解完全，同时还能够去除其它的含硼杂质。

因此，红霉素 6,9 亚胺醚通过硼氢化钠催化还原可以得到没有脱克拉定糖的阿奇霉素前体，并可不需再次提纯直接进行甲基化反应这一创造性的工艺能够提供不含硼的产品，是这一研究领域最重要的突破 基于还原反应中问题的解决，我们开发了还原甲基化反应“一锅煮”工艺，该工艺大大简化了生产过程和降低生产成本新工艺的采用使得还原和甲基化产率和纯度均超过 90% 总而言之，我们研究中所取得的显著成果将使现有的阿奇霉素合成技术发生根本的改变 关键词：阿奇霉素；贝克曼重排；还原；水解；含硼杂质；一锅煮 北京理工大学博士学位论文 III Abstract Azithromycin is a well known antibiotic drug. It is already used in clinical therapy and widely recognized because it was appointed as a necessary drug in the SRAS incident. The present aim for its preparation is to decrease the manufacturing cost so as to meet the requirement of the most people. In this dissertation，a new process for the preparation of azithromycin has been developed and many excellent results were obtained. The preparation of azithromycin contains 4 steps: oximation of erythromycin, Beckmann rearrangement, reduction of 6,9 imino ether and methylation. The following research works are involved in this paper： The Beckmann rearrangement of the erythromycin A E- oxime was studied in detail. The experiment results showed that this reaction was more complicated than reported before and normal ones. This complexity is ascribed to the inherent nature of the structure of erythromycin molecule. It was found there exist 3 pairs of competitive reactions: a. oxime isomerization between E- and Z- isomer; b. transformation between 6,9- and 9,11- imino ether; c. epimerization of normal rearrangement products. These competitions make the products much more complicated and would cause a lot of problems in the work- up procedure and later steps. Based on the nature of the formation of different productds, we have explored an effective way to inhibit the side reactions. The new procedure readily undergo the desired rearrangement and gives 6,9 imino ether as main product with high purity. Without further elaboration, the obtained 6,9imino ether could be directly utilized in the next step. Some mechanisms were proposed to explain these phenomena. Furthermore, 2 new compounds was synthesized and identified, which were the epimers of 6,9- imino ether and lactam of the EM oxime. Catalytic hydrogenation is widely applied in the reduction of 6,9- imino ether to yield demethyl azithromycin, which is the precursor of the target product. Usually, this process gives clean product with high yield. However, it needs special equipments and expensive catalyst which cause higher production cost. A preferable choice for the reduction of 6,9- imino ether is to use NaBH4 or KBH4 as reducing reagent because they are more available and cheap in the market. Unfortunately, the application of such reagents in the present system meets 2 serious problems: lack of the reductive reactivity and r。