部分抗抑郁药的药物相互作用.doc

抗抑郁药的药物相互作用一文拉法辛㈠其他药物影响文拉法辛浓度文拉法辛主要经 2D6 酶代谢，次要经 3A4 酶代谢理论上讲，影响这两种酶（尤其是影响 2D6 酶）活性的药物，都可能影响文拉法辛血浓度⒈西咪替丁增加文拉法辛血浓度：西咪替丁抑制 2D6 和 3A4 酶，理论上能增加文拉法辛血浓度给男、女健康志愿者（18～41 岁）服文拉法辛 50mg，每 8 小时一次达 5 天，再服西咪替丁 800mg/d 5 天，文拉法辛的达峰浓度增加 60%，清除率下降 43%由于西咪替丁不显著影响文拉法辛的活性代谢物 O-去甲文拉法辛的形成或清除，而循环 O-去甲文拉法辛浓度比文拉法辛高，因此，西咪替丁仅轻度增加文拉法辛+O-去甲文拉法辛总浓度，故多数病人无需调整剂量但对控制较差的高血压、肝功能障碍和老人，这种轻度增加总浓度的效应可能较突出，联用宜小心 、 ⒉ 苯海拉明增加文拉法辛血浓度：苯海拉明抑制 2D6 酶，理论上可增加文拉法辛血浓度Yessine 等（2001）征募 15 例男性志愿者， 9 例为 2D6 酶强代谢者，6 例为 2D6 酶弱代谢者，给服文拉法辛 18.75mg，每 12 小时 1 次，连续 4 次，间隔 1 周，再服文拉法辛 18.75mg 联合苯海拉明 50mg，每 12 小时 1 次，连续 4 次。

在强代谢组，苯海拉明降低文拉法辛的口服清除率 2.4 倍；在弱代谢组，苯海拉明降低文拉法辛的口服清除率不明显，可能是弱代谢组进一步抑制 2D6 酶的空间较小所致因为文拉法辛费用较高，治疗指数宽；苯海拉明价廉，有镇静效应，既能改善抑郁症的晚间睡眠，又能提高文拉法辛血浓度，两者联用理论上对 2D6 强代谢者能增效省钱，但实际有待证实⒊ 奎尼丁增加文拉法辛血浓度：奎尼丁抑制 2D6 酶，理论上能增加文拉法辛血浓度 Lessard 等给 7 例 2D6 酶强代谢者和 5 例 2D6 弱代谢者服文拉法辛 18.75mg，每 12 小时 1 次，连续 4 次，间隔 1 周，再服文拉法辛联合奎尼丁每 12 小时 1 次，连续 4 次，结果发现，在强代谢组，奎尼丁降低 R-文拉法辛的口服清除率 12 倍，降低 S-文拉法辛的口服清除率 4倍⒋吸烟降低 O-去甲文拉法辛血浓度：吸烟诱导 1A2 酶未闻对 2D6 和 3A4 酶有影响，故理论上不影响文拉法辛血浓度但 Reis 等（2002）给 635 例住院或门诊病人服文拉法辛 325～412.5mg/d ，测定文拉法辛及其主要代谢物 O-去甲文拉法辛、 N-去甲文拉法辛和 N，O- 二去甲文拉法辛血浓度，结果发现，吸烟组比不吸烟组的 O-去甲文拉法辛血浓度/ 剂量之比和N,O-二去甲文拉法辛血浓度/剂量之比显著为低 、 ，可能因此而降低文拉法辛的功效。

⒌酒精不影响文拉法辛血浓度：酒精经 2E1 酶代谢，未闻对 2D6 和 3A4 酶有影响，理论上不影响文拉法辛血浓度给男性健康受试者单次服酒精 0.5g/kg，结果不显著影响文拉法辛或 O-去甲文拉法辛的药动学㈡文拉法辛影响其他药物浓度文拉法辛轻度抑制 2D6 和 3A4 酶，不抑制 1A2、 2C19 和 2C9 酶理论上轻度增加经 2D6 和/ 或 3A4 酶代谢的药物血浓度⒈轻度增加抗精神病药血浓度：利培酮主要经 2D6 酶代谢，文拉法辛轻度抑制 2D6 酶，理论上轻度增加利培酮血浓度一项调查发现，同时服文拉法辛 150mg/d 和单剂量利培酮 1mg，利培酮转化为 9-羟利培酮轻度受抑制氟哌啶醇主要经 3A4 酶代谢，文拉法辛轻度抑制3A4 酶，理论上轻度增加氟哌啶醇血浓度实际上文拉法辛增加氟哌啶醇的曲线下面积无临床意义⒉不影响米氮平血浓度：米氮平经 1A2、2D6 和 3A4 酶代谢，文拉法辛轻度抑制 2D6 和 3A4 酶，理论上轻度增加米氮平血浓度，但实际上，文拉法辛联用米氮平相当安全不过，文拉法辛和米氮平都增加去甲肾上腺素（NE）能，有恶化精神病潜力，宜小心⒊轻度增加丙咪嗪和去甲丙咪嗪血浓度：丙咪嗪和去甲丙咪嗪主要经 2D6 酶代谢，文拉法辛轻度抑制 2D6 酶，理论上轻度增加丙咪嗪和去甲丙咪嗪血浓度。

Albers 等给健康受试者服文拉法辛 150mg/d，增加丙咪嗪的曲线下面积 27%，增加去甲丙咪嗪的曲线下面积 40%⒋不影响卡马西平血浓度：卡马西平主要经 3A4 酶代谢，文拉法辛轻度抑制 3A4 酶，理论上轻度增加卡马西平血浓度给 16 例男性健康志愿者（21 ～37 岁）服卡马西平 200mg 一日二次达 14 天，然后加服文拉法辛 6 天，结果不显著增加卡马西平及其代谢物血浓度原因可能是：文拉法辛轻度抑制 3A4 酶活性不足以抵消卡马西平对 3A4 酶的强诱导效应⒌中度降低地西泮血浓度：地西泮主要经 3A4 酶代谢，文拉法辛轻度抑制 3A4 酶，理论上轻度增加地西泮血浓度给 18 例男性健康受试者（18 ～41 岁）服地西泮 10mg，并多次服文拉法辛（50mg，每 8 小时一次），结果文拉法辛反而中度降低地西泮的曲线下面积（P=0.02），但无临床意义⒍不影响阿普唑仑血浓度：阿普唑仑主要经 3A4 酶代谢，文拉法辛轻度抑制 3A4 酶，理论上轻度增加阿普唑仑血浓度给受试者单次服阿普唑仑 2mg，然后服文拉法辛 37.5mg/d达 3 天，继服 75mg/d 达 6 天，再单次服阿普唑仑 2mg，结果发现，文拉法辛仅降低阿普唑仑达峰浓度 4%，缩短半衰期 21%。

⒎不影响特非拉定血浓度：抗组胺药特非拉定主要经 3A4 酶代谢，文拉法辛轻度抑制 3A4酶，理论上轻度增加特非拉定血浓度但实际上，服文拉法辛 150mg/d 达稳态浓度，并不增加特非那定血浓度⒏不影响酒精血浓度：给健康男性受试者单次服酒精 0.5g/kg 和文拉法辛，结果发现，文拉法辛不影响酒精的药动学.在稳定服文拉法辛期间，也不恶化酒精引起的精神运动性或心理测量效应二．曲唑酮曲唑酮，经 1A2、2D6 和 3A4 酶代谢，理论上讲，影响这 3 种酶活性的药物都可能影响曲唑酮血浓度，如果影响其中一条途径，未必能显著影响曲唑酮血浓度⒈氟西汀增加曲唑酮血浓度：曲唑酮经 2D6 酶转化为 m-氯苯哌嗪， m-氯苯哌嗪又经 2D6酶进一步代谢氟西汀重度抑制 2D6 酶，理论上抑制曲唑酮和 m-氯苯哌嗪代谢，增加其血药浓度已证明，当氟西汀联合曲唑酮时，显著增加曲唑酮和 m-氯苯哌嗪血浓度m- 氯苯哌嗪阻断 5-HT2 受体，加上氟西汀引起的 5-HT2 受体脱敏，两药联用可强化抗抑郁效应 ⒉西酞普兰不影响曲唑酮浓度：西酞普兰轻度抑制 2D6 酶，理论上轻度增加曲唑酮血浓度Prapotnik 等（2004 ）在 1 年期间给 40 例抑郁症病人单服曲唑酮，41 例抑郁症病人服曲唑酮联合西酞普兰，结果发现，西酞普兰不显著影响曲唑酮血浓度。

⒊吸烟降低曲唑酮血浓度：吸烟诱导 1A2 酶，理论上降低曲唑酮血浓度43 例抑郁症病人（16 例吸烟≥10 支/ 日）服曲唑酮 150mg/d 1～3 周，吸烟组比不吸烟者组显著降低曲唑酮血浓度，m-氯苯哌嗪/曲唑酮的比率显著增高，但不增加 m-氯苯哌嗪血浓度提示吸烟既增加曲唑酮转化为 m-氯苯哌嗪，又增加 m-氯苯哌嗪的代谢三．安非他酮㈠其他药物影响安非他酮血浓度安非他酮主要经 2B6 酶代谢，次要经 1A2、3A4 、2C19、2E1 和 2A6 酶代谢理论上讲，影响 2B6 酶活性的药物均可影响安非他酮血浓度⒈苯巴比妥理论上降低安非他酮血浓度：苯巴比妥重度诱导 2B6 酶，理论上明显降低安非他酮血浓度实际有待证实⒉吸烟不影响安非他酮血浓度：吸烟诱导 1A2 和 2E1 酶，理论上轻度降低安非他酮血浓度给 17 例吸烟者（ ≥10 支 /日）和 17 例不吸烟者单次服安非他酮持释片 150mg，结果吸烟组与不吸烟组的安非他酮及其代谢物药动学参数无显著差异，提示吸烟不显著影响安非他酮及其代谢物的血药浓度㈡安非他酮影响其他药物血浓度安非他酮重度抑制 2D6 酶，其主要代谢物羟基安非他酮也抑制 2D6 酶。

13 例 2D6 酶强代谢者服安非他酮，6 例变成弱代谢者，8 例 2D6 酶强代谢者服帕罗西汀， 4 例变成弱代谢者，提示安非他酮抑制 2D6 酶的强度与帕罗西汀相似已报告，1 例服安非他酮联合 SSRIs（舍曲林和文拉法辛）的病人出现 5-羟色胺综合征，停药后缓解另外，安非他酮仅很少～轻度抑制 1A2 酶。