北京大学《药物毒理学》1药物毒理学绪论

1、药物毒理学 Pharmaceutical Toxicology 北京大学公共卫生学院毒理学系,课 程 安 排,课 程 安 排,毒（有害作用，副作用）,药物的两面性,薬（楽在其中，治病）,药 （化学物）,50 年代末60年代初在德国等几个欧洲国家发生的“ 反应停”事件，约造成12000个畸形儿的悲剧。,药品安全问题,北京大学公共卫生学院毒理学系 郝卫东,绪 论,一 毒理学与药物毒理学,从生物学角度研究外源因素和内源因素对生物体和生态系统的损害作用与机制，并进行安全性评价、危险度评定/风险评估、危险性管理与交流的科学。,毒理学,Paracelsus(1493-1541),“The dose makes the poison.”,Descriptive 通过各种毒性试验研究环境因素的毒作用 特征。以期为安全性评价和管理法规与措 施的制订提供基础资料。,Categories of Toxicology,Categories of Toxicology,Descriptive 通过各种毒性试验研究环境因素的毒作用 特征。以期为安全性评价和管理法规与措 施的制订提供基础资料。 Mechanisti

2、c 研究环境因素对生物体毒作用的细胞、分 子以及生化机制。,Categories of Toxicology,Descriptive 通过各种毒性试验研究环境因素的毒作用 特征。以期为安全性评价和管理法规与措 施的制订提供基础资料。 Mechanistic 研究环境因素对生物体毒作用的细胞、分 子以及生化机制。 Regulatory 依据描述和机制毒理学对毒作用规律的研 究成果，协助政府部门制订相关法规条例 和管理措施并付诸实施，以确保对化学品、 药品、食品等进行有效的管理，保障接触 人群的健康和环境安全。,外源化学物(xenobiotics),在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。与外源化学物相对的概念是内源化学物，是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。,外源化学种类和数量,毒物(toxicant),以较小剂量进入机体后，能够使生物体发生有害反应、严重功能破坏甚至危及生命的任何物质。,毒物（Toxicant）,工业毒物：包括生产中的原料、中间体、辅助剂、杂质、成品、副产品、废弃物等

3、。 环境污染物：包括生产中排放的废气、废水和废渣，这些污染物可通过空气、水、土壤或食物而危及人类健康。 食品中有毒成分：包括天然毒素或食品变质后产生的毒素，以及食品中不合格的添加剂。 农用化学物：包括农药、化肥、生长激素等，常因误用、滥用以及农药在食品中的残留而造成危害。 嗜好品（如卷烟）、化妆品、其他日用品中的有害成分。 生物毒素；又统称毒素，包括动物毒素、植物毒素、细菌毒素、真菌毒素。 医用药物，包括兽医用药。药物常由过量使用、致敏作用或特异反应性，引起毒性作用。 军事毒物：主要指用作化学武器的化学物。 放射性核素，即具有放射能的元素。,按研究的化学物分类：金属毒理学、农药毒理学、有机溶剂毒理学等 从学科领域分类：有药物毒理学、环境毒理学、食品毒理学、工业毒理学、临床毒理学、法医毒理学、分析毒理学、管理毒理学等 从靶器官分类：肝脏毒理学、肾脏毒理学、神经毒理学、生殖毒理学、眼毒理学、 皮肤毒理学、免疫毒理学等 从机制研究分类：生化毒理学、分子毒理学、膜毒理学、细胞毒理学、遗传毒理学等,药物毒理学 根据药物的理化特性，运用毒理学的原理和方法，对其进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作

4、用机制，以便降低药物对人类健康危害程度的科学。,药理与毒理的主要任务区别,生理状态,病理状态,致病（损伤）过程,治病（恢复）过程,毒理学任务,药理学任务,毒理学在药品开发中的作用,按照管理机构的有关规定和GLP，进行毒理学试验和安全性评价。 进行非GLP毒理学研究来评价动物毒性与人类危险度的关联性，并解决产品开发过程中出现的安全和毒性问题。 通过危险度评价，为产品的取舍决策提供科学依据。 在产品开发早期，通过毒性筛选或机制研究指导合成更安全的同类化合物（发现毒理学）。,1 资金投入：毒理学研究和评价在整个新药研究开发的费用 中占了相当大的比例，毒理学研究和评价是整个新药研究 开发过程中投入最大的部分之一 2 花费的时间：毒理学研究和评价几乎贯穿于新药研究开发 的整个过程。非临床的研究项目，药理学研究所需的时间 只占10，其余均为毒理学实验研究，其中包括致突变实 验(10)，急性亚慢性(20)，生殖与发育毒性(25) 和致癌性(35)等实验项目和研究内容 3 药政审批：“安全”是各国药政管理监督机构审批新药的 首要考虑,毒理学在新药的研究开发中的重要性,1 In vivo study i

5、n experimental animals,Methods in Toxicology Study,rat,zebrafish,guinea pig,rabbit,c. elegans,monkey,dog,mouse,1 In vivo study in experimental animals Advantages 化学物在实验动物产生的作用，大多数情况下可以外推于人 易于控制暴露条件 能评价宿主特征的作用 (如：性别、年龄、遗传特征等) Disadvantages 实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，有时甚至存在着质的差别 暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露 动物保护和动物福利的压力,2 In vitro study Advantages 影响因素少，易于控制 可进行深入的研究(如：机制，代谢) 人力物力花费较少 Disadvantages 不能全面反映毒作用 难以观察慢性毒作用,Study Methods in Toxicology,3 Human clinical study Advantages 控制暴露条件 直接获得人体毒性资料 Disadvantage

6、s 伦理限制 限于暂时、微小、可逆的效应 一般不适于研究敏感的人群 限于较少量的人群 (一般50),Study Methods in Toxicology,期临床试验 初步临床药理学及人体安全评价 人体耐受程度和药代动力学 为期试验提供设计、剂量依据 100健康受试者 期临床试验 初步评估治疗作用和安全性 为期试验提供设计、剂量依据 100-几百名患者 多种形式，包括随机盲法对照临床试验 期临床试验 进一步确证治疗作用和安全性 为注册申请提供依据 几百-几千名患者 随机盲法对照临床试验,新药临床评价,4 Epidemiologic study in population Advantages 真实的暴露条件 涵盖全部的人敏感性 Disadvantages 有混杂暴露 多为回顾性,Study Methods in Toxicology,期临床试验 上市后广泛应用条件下的疗效和安全性评价,Study Methods in Toxicology,药物毒理学发展趋势,毒理学研究规范化和标准化 GLP成为法规毒理学研究必备条件,GLP (Good Laboratory Practice) 为保证

7、试验数据的准确、可靠，对于非临床的实验室研究在研究计划制定、实施、监督、记录及报告等各项工作的过程和条件提出的要求和指导。,GLP的主要内容 关键 - 人员素质 基础 - 实验设施 手段 - SOP ( Standard Operation Procedure） 保证 - QAU （Quality Assurance Unit）,药物毒理学发展趋势,3Rs及替代方法在毒理学研究中的 应用,3Rs 在生物医学实验中减少(reduction)、替代(replacement)和优化(refinement)使用实验动物 毒理学替代法（Toxicology Alternatives) 包括用组织学、胚胎学、细胞学或计算机等方法 取代整体动物实验,以低等动物取代高等级动物等,急性毒性替代方法 固定剂量法(flxed dose procedure) 急性毒性分级法(acute toxic class method) 上、下移动法(updown method) 皮肤腐蚀性体外替代方法 透皮电阻测定(transcutaneous electrical resistancetest，TER) 人皮肤模型法

8、(human skin model test) 皮肤变态反应和皮肤光毒试验替代方法 小鼠局部淋巴结试验法(1ocal lymphnode assay， LLNA) 3T3细胞中性红摄取试验(in vitro 3T3 NRU phototoxicity test),致畸试验替代方法,胚胎干细胞试验 (embryonic stem cell test, EST) 小鼠胚胎干细胞（ES）在白细胞抑制因子(LIF) 作用下可处于不分化状态, 去除LIF后,ES 在适当的条件下可定向分化。观察受试物对未分化ES 的细胞毒性、 对ES 向心肌细胞分化的影响及对ES 分化为成纤维原细胞的细胞毒性，评价其胚胎毒性。,致畸试验替代方法,细胞微团(micromass，MM)试验 12天胚龄的小鼠或大鼠中脑细胞、肢芽区细胞。原代细胞进行高密度培养，在受试物作用后，进行细胞增殖和分化的检测。,致畸试验替代方法,哺乳动物全胚胎培养 (whole embryo culture, WEC)试验 孕8.5天小鼠（或9.5天大鼠） 胚胎移植 体外全胚胎旋转培养48h(受试物处理) 发育评价：比较不同组胚胎整体发育以及各

9、重要器官形态分化特点。,药物毒理学发展趋势,预测毒理学的发展,毒理学家在药物开发的全部进程中均应发挥积极主动的指导和决策作用。在决定是否合成或测试某类化学药物时，毒理学家根据毒理学模型和 QSAR对该类化合物作出预筛选，从而找出毒性较低的潜在的有药理活性的化合物。在化学家合成出一系列类似化合物后，运用快速、低消耗、高通量型体外毒性筛选系统，对其做药理活性和毒性的同步筛选，找出真正的有希望的候选化合物。在此基础上确定该类化合物临床前毒性机制和QSAR，以此指导化学家合成毒性较低的一系列新的化合物；最后毒理学家再按照该类化合物的毒性机制选出合适的体内动物试验模型，对有苗头的化合物做体内毒性评价。,发现毒理学(discoverytoxicology),毒理学发展趋势,其它生物学科的最新技术广泛应用 毒性作用机制研究进一步深化,毒理组学技术,毒理基因组学 毒理蛋白质组学 代谢组学 建立时间 1998 1998 1999 检测物 mRNA/cDNA 蛋白质 内源性代谢产物 检测技术 基因芯片 2-D/MS NMR/LC-MS 数据分析 生物信息学 生物信息学 模式识别 基础数据库 基因组数据库 IPI/SP COMET,毒理基因组学,从基因组全局上研究毒物作用和基因表达的相互影响，以利用基因组资源和信息研究毒物作用于机体的毒性反应机制。,毒理蛋白质组学,研究外源化学物引起特定蛋白质群体的改变。 核心技术： 二维凝胶电泳蛋白质分 离识别技术 质谱分析鉴定技术,代谢组学,代谢组: 一个细胞、组织或器官中，所有代谢组分的集合， 尤其指小分子物质。 代谢组学: 系统研究代谢产物的变化规律，揭示内源性代谢物质 的整体及其变化规律，联系该变化规律与所发生的生 物学事件或过程的本质。 主要研究手段：核磁共振(NMR)和色谱质谱联用技术,通过分析与毒性作用的靶位和作用机制密切相关的生物体液中的代谢产物谱随时间的变化，可以确定毒性作用的靶器官和组织、毒性作用的过程和生物标志物，从而进行毒理作用

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