药剂学：药物制剂的稳定性

1、药物制剂的稳定性,药 剂 学 pharmaceutics,第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学稳定性 降解途径（掌握） 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法（掌握） 第四节 药物及制剂的物理稳定性 （熟悉） 第五节 药物与制剂的稳定性试验方法 （掌握） 第六节 固体药物制剂的稳定性 （了解）,熟悉制剂中化学降解的途径 掌握药物稳定性试验方法; 掌握药物有效期的计算 掌握影响药物制剂降解的因素(理化)及稳定化方法,重 点 与 难 点,第一节 概 述,药物制剂的稳定性（体外）-三个方面： 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。,一、研究药物制剂稳定性的意义,药物分解变质,药效降低,产生毒副反应,造成经济损失,药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全、有效具有重要的作用。 新药申请必须呈报有关稳定

2、性资料。,二、研究药物制剂稳定性的任务,研究药物制剂稳定性的任务： 影响药物制剂稳定性的因素 提高制剂稳定化的措施 制订药物产品的有效期 研究药物制剂稳定性的试验方法 具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方并优化工艺，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。,第二节 药物稳定性的化学 动力学基础反应速度&级数,一、反应级数 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级、二级反应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。,降解速度与浓度的关系：,dC/dt为降解速度；k反应速度常数； C反应物的浓度；n反应级数； n=0为零级反应； n=1为一级反应； n=2为二级反应； 以此类推。,- dC/dt=kCn,（一）零级反应,零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。 例，复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学 零级反

3、应的微分速率方程为： - dC/dt=k0 积分：C=C0-k0t Cot为0时反应物浓度；Ct时反应物的浓度 ko零级速率常数，单位为(mol.L-1)S-1（min-1;h-1;d-1） C与t呈线性关系，直线的斜率为- ko，截距为Co t1/2=C0/2k t0.9=C0/10k,(二）一级反应,一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。 其速率方程为：- dC/dt= K 积分式为 : lgC= kt/2.303+ lgCo 式中，k一级速率常数，其量纲为时间-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。 以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。,通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life）,记作t1/2。 恒温时，t1/2与反应物浓度无关。 t1/2 = 0.693/k 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9。 恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。 t0.9 = 0.1054/k,如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持

4、其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪（假）一级反应/表观一级反应。 例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。,V=kCaCb,零级与一级反应 P67 表 5-1,第三节 制剂中 药物的化学稳定性 一、药物的化学降解途径,降解反应,水解,氧化,其 他,1.异构化,2.聚 合,3.脱 羧,光降解,4. 脱水,（一）、水解,水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺类）。都可以与水作用生成相应的羧酸 。 1、酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，反应进行完全。 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表。 羟苯甲酯类也有水解的可能。,酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环: 硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。,酰胺类药物水解以后生成酸与胺。 属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。 此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等

5、也属此类药物。,2. 酰胺类药物的水解,（1）氯霉素,氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。 pH的影响： pH27， pH对水解速度影响不大； pH 6 ， 最稳定； 眼药水pH6.4 pH8，水解加速 。,温度的影响 氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。 光的影响 水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。,（1）氯霉素,氯霉素的有些分解产物可能是发生氧化、还原和缩合反应产生的。,青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。 头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。,（2）青霉素和头孢菌素类,（3）巴比妥类,也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。,阿糖胞苷 在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖胞苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。,3. 其他药物的水解,氧化也最常见；失去电子/脱氢 为氧化。 易氧的药物化

6、学结构：酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。 药物氧化后：效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，或产生不良气味。 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。,（二）、氧化,这类药物分子中具有酚羟基，如 肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。,1.酚类药物,维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。,2.烯醇类,芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。 噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。 含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子的影响，以保证产品质量。,3.其他类药物,三、光降解,光降解：是指药物受光线（辐射）作用使分子活化而产生分解的反应。 光能激发氧化反应，从而加速药物的分解，其速度与温度无关！ 例如，硝普钠、氯丙嗪、核黄素、维生素A、辅酶Q10。 若光降解后产生

7、纯态氧，我们称之“光毒性”，如呋塞米、氯噻酮及很多喹诺酮类。,1.异构化 异构化一般分二种： 光学异构 (optical isomerization)； 几何异构(geometric isomerization)。 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。,四、其他反应,光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)、差向异构(epimerization)。 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。 差向异构化指具有不对称碳原子的多个上的基团发生异构化的现象。如毛果芸香碱、四环素、糖类，伪一级反应。,（1）光学异构化,糖分子中羰基旁的 -碳原子上的氢很活泼，在吡啶、喹啉、三级胺或其他碱性条件下容易发生差向异构化,有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。 维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。,（2）几何异构化,VA、9-

8、Z型异构体 、11-Z型异构体,聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以PEG400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。,2.聚合(polymerization),对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。,3.脱羧；脱水,二、影响药物制剂降解的因素 及增加稳定性方法,制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。 pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。,（一）、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化。 此类药物的水

9、解速度，主要由pH决定。 pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH- 式中，k0参与反应的水分子的催化速度常数； kH+，kOH-H+和OH-离子的催化速度常数。,1、pH的影响,在pH很低时：主要是酸催化，则上式可表示为： lgk = lgkH+ pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。 在pH较高时： lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。 这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图， pH-速度图有各种形状。 在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。,lgk,lgk,图5 1,图52,某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型。 这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。图52,药物水解是典型的V型图。 硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图与V型相似。图51,pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。 计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。 在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。,pHm（最稳定PH值）的确定：,一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。对此可用醌与氢醌的例子说明. pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。,一些药物的最稳定pH,2、广义酸碱催化的影响,给出质子的物质叫广义的酸

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