分子生物学-李爽

1、分子生物学,医学分子生物学,概念：是从分子水平来研究生物体及生命现象，主要研究蛋白质、核酸等生物大分子的结构功能以及相互作用，不同的生物大分子与疾病的发生、发展的相关性，以及在疾病的诊断和治疗中的应用价值,医学价值 1、疑难疾病的诊断 2、为癌症的预防、监控、治疗提供新途径 3、推动基因工程、基因治疗的发展,什么是核酸？,基本构成单位核苷酸 由多个核苷酸连接而成，又称多聚核苷酸,核酸也就是“基因”,基因（gene）,1个遗传基本功能单位,一段DNA或RNA（病毒）顺序,贮存有功能的蛋白质多肽链或RNA序列信息 及表达这些信息所需的全部核苷酸序列, 一级结构（primary structure） 指DNA分子中核苷酸的排列顺序 二级结构（secondary structure） 指两条DNA单链形成的双螺旋结构 三级结构（tertiary structure） 指双链DNA进一步扭曲盘旋形成的超螺旋结构,一、 DNA(脱氧核糖核酸),DNA的一级结构形成特点, 组成 含氮碱基（4种）、五碳糖、磷酸根 连接方式 以3,5-磷酸二酯键相连 形态 以4种脱氧核糖核苷酸排列为特定的多核苷酸长链,

2、多聚 核苷 酸链 有方 向性 遵循 碱基 互补 配对 原则,T（胸腺嘧啶）,正向：5-TGCAGTCCAAGTCAGCC-3 反向：5-ACGTCAGGTTCAGTCGG-3,不同类型的DNA双螺旋结构,两条长链上的脱氧核糖与磷酸交替排列的顺序是稳定不变的。,长链中的碱基对的排列顺序是千变万化的。,DNA分子的特异性就体现在特定的碱基（对）排列顺序中。,多样性,稳定性,DNA携带的遗传信息, 调控信息 特定的DNA区段,与蛋白质分子的识别、结合、 控制基因复制和基因表达等有关, 结构信息 DNARNA蛋白质,(一) 结构基因, 定义 在基因片段中，贮存着一个特定的转录RNA分子的 DNA序列，这段序列决定该RNA分子的一级结构，就 称为结构基因,一、基因的结构特点, 组成 一个编码特定多肽链的DNA序列+与蛋白质编码 无关的DNA序列(调控序列),结构特点,1.原核生物结构基因的特点 结构基因在DNA上是连续的 2.真核生物结构基因的特点 结构基因在DNA上是不连续的（断裂基因）,有的是连续的，有的是间断的,取决于其能够侵染的宿主,3.病毒结构基因的特点,原核生物,真核生物,外显子（e

3、xon） 指结构基因中与成熟RNA分子中的保留序列相对应的序列 内含子（intron） 指与RNA分子剪接时删除部分相对应的结构基因序列,二、结构基因中贮存的蛋白质序列信息 1.遗传密码 在mRNA分子中蛋白质序列编码区内，每3个碱基组成一个密码子（codon），编码多肽链上的一个氨基酸。mRNA中的4种核苷酸通过不同排列组合，可组成64个密码子，其中有3个是终止密码子，1个起始密码子,起始密码子：翻译开始时决定多肽链第一个氨基酸的密码子 终止密码子： mRNA翻译过程中，起蛋白质合成终止信号作用的密码子,2.遗传密码的意义 决定蛋白质的一级结构（primary structure） 3.结构基因的遗传信息决定蛋白质的结构与功能 蛋白质一级结构决定空间结构，从而影响蛋白质的功能,基因结构变异及其与疾病的关系,一、基因突变机制 二、基因突变类型 三、基因变异与蛋白质的活性改变的关系 四、基因突变与疾病的关系,一、基因突变机制 自发突变（spontaneous mutation） 复制时碱基的偶然性错配，由此引起的突变 诱发突变（induced mutagenesis） 体内代谢过程中产生

4、的自由基、某些环境因素 引起的DNA一级结构改变,二、基因突变类型 点突变 单个碱基的变异（eg：A G、C、T ） 缺 失 一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子上丢失称为缺失,原序列：GGATTCCTGATCGG 缺失： GGA.TGATCGG,三、基因变异与蛋白质的活性改变的关系 1.遗传密码改变 错义突变（missense mutation） 无义突变（nonsense mutation） 同义突变（same sense mutation） 移码突变（frame-shifting mutation）,错义突变 某个核甘酸的变化使一种氨基酸的密 码子变 为另一种氨基酸的密码子,无义突变,同义突变,移码突变,2.蛋白质肽链中的片段缺失 突变引起基因开放读框改变，从而改变了基因序 列，后者又引起了肽链中氨基酸序列发生改变，导 致蛋白质的功能丧失 3. mRNA剪接错误 突变改变剪接位点，产生异常的mRNA,4.影响RNA修饰 例如，真核基因的3 端有一个AATAAA序列，此序列发生突变时使mRNA不能加上poly(A)尾，从而影响mRNA的稳定性和翻译效率 5.影响基因表达 顺式作用元

5、件发生突变，可以影响反式作用因子与其结合，从而影响基因表达,四、基因突变与疾病的关系 结构基因突变导致蛋白质功能降低或丧失 结构基因突变导致蛋白质活性异常增高 结构基因表达过高导致蛋白质过量而功能异常 结构基因突变导致蛋白质产生过少而不能形成正 常功能,基因（DNA）多态性,DNA序列的多态性就是基因组DNA差异中十分重要的1 种,DNA序列多态性可分为基因多态性和重复顺序多态性和单核苷酸多态性,基因多态性 是由于等位基因间在特定位点上DNA序列存在差异造成的,单核苷酸多态性的定义： SNP 是指基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA 序列多态性,即在某一个位点上,可有两种或两种以上的不同核苷酸。包括单个碱基的转换、颠换、插入和缺失等。 SNP 在CG序列上出现最为频繁,而且多是C转换为T ,原因是CG中的C 常为甲基化的,自发地脱氨后即成为胸腺嘧啶,单核苷酸多态性(SNP),基因重排,基因的可变区域通过基因的转座，DNA的断裂错接而使正常基因顺序发生改变的现象。DNA分子核苷酸序列的重新排列，可调节基因的表达或形成新基因,融合基因,定义：两个基因或其各自的一部分组合成一个新的能表达的基因，从而表达具有复合功能融合蛋白的基因,主要检测手段-PCR,动态过程显示,例如：EGFR 21外显子突变检测（非小细胞肺癌靶向药）,测序方式：直接送测序公司测序 DHPLC测序,谢谢大家！,

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