药品的冻干过程

1、第五章 制剂工程原理 第四节 药品的冻干过程,4.1 冻干技术历史,冷冻干燥简称冻干，它是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后，在低温低压条件下，利用冰的升华特性，使物料低温脱水（其中，小分子结晶、大分子凝聚固化）而达到干燥成粉体的一种方法，是药物颗粒化的另一种方式。,（1）冻干及其制剂技术特点,（a）冻干技术主要优点 1、能保留产品的生物和化学结构及其活性的完整性； 2、避免药品因高温加工分解、变质。 3、冷冻物干燥前后形状及体积不变化。 4、干燥后真空或充氮后密封，有利于产品长期贮存。 5、水分低，一般在1%3% 左右，容易实现无菌操作。 6、冷冻干燥的药剂为液体，定量分装比粉剂或片剂精度高。 7、制品为多孔结构，质地疏松，较脆，复水能力强，重复再溶解迅速完全，临床应用效果好，过敏现象和副作用少。,冻干后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速完全，几乎立即恢复原来的性状。,（b）冻干技术主要缺点 1、设备造价高； 2、生产周期长（典型的干燥过程周期需要20小时左右）、耗能高、产量低，运行成本高； 3、溶剂不能随意选择，技术比较复杂； 4、需低温保存。,蔬菜冻干设备,（2）冻干

2、技术的历史 1811年：诞生，用于生物体的脱水； 1813年：真空低温条件下，水容易汽化； 1909年：用于保存菌种、病毒和血清； 1911年：冻干比其它方法干燥活菌数高； 1935年：首次在真空冷冻干燥过程中采用主动加热的方法使升华干燥过程大为强化，干燥时间短，因而可用于生产；1940年：冻干人血浆开始进入市场； 1942年：用于医药工业，第二次世界大战时，由于输血的需要，必须发展血液制品，同时抗生素的需要量也急剧增加，促使真空冷冻干燥技术开始用于医药工业中； 1943年：最原始的真空冷冻干燥食品的设备出现在丹麦。,（3）冻干技术的主要用途 冻干技术常用来干燥对热不稳定、易氧化、易变质的热敏性物料、以及在水溶液中不稳定和需要保持生物活性的物质。主要分为以下几个方面。 （a）冻干技术在医药方面： 人、家畜注射或口服的活性疫苗或血液制品，要求清洁、纯正不染杂菌、活性生命力强，如活菌菌苗-卡介苗，活毒疫苗-狂犬疫苗。 冻干人血浆是采取健康人血，加入抗凝剂经离心分离， 取上清液在-30下冻成固体，再经真空升华除去水分制成。,（b）冻干技术在医疗事业方面： 长期保存血液、动脉、骨骼、皮肤、角膜

3、和神经组织等各种器官。因为在冻干时生物体细胞未被破坏，冻干后的生物体保存起来仍像原来那样具有生命力，如果再复水生物体又复活。 例如冻干骨骼 脱钙-脱脂-冻干 骨组织保持在固态 蛋白质变性最小 保持酶的活性，可以贮存在室温或冰箱中长达2年 临床证明用冻干骨能复原为正常骨质生理特性，效果良好。,（c）档案去湿：,（d）标本保险：,（e）中药生产： 将配置好的中成药经过浸渍、提取、过滤、浓缩、冻干再制成粉、片或针剂。,（f）食品工业： 烹饪原料：肉、蛋、鱼、蔬菜等； 土特产品：蘑菇、黄花菜、香椿芽、苔菜以及各种山野菜等； 调味品：葱、姜、蒜、辅料、香料、香精、色素、汤汁等； 食品工业用的原料：奶粉、蛋粉、植物蛋白粉、茶叶干果粉、肉粉、豆粉等。,（g）其它类： 饮料类：咖啡、果珍等； 补品类：鳖粉、花粉、蜂王浆等； 水果类：香蕉、菠萝、草莓、桃等 特殊食品：宇航、远洋、边防部队、野外作业、各种考察队用的食品； 新型方便食品：冻干法生产的维生素、大豆粉、花生粉等，以保证方便食品的营养成分。第二代方便食品是用冻干的海带粉、海藻胶、天然水果粉、鱼粉、兔肉粉、牛肉粉等制成的； 粉末蔬菜：蔬菜冻干后磨成

4、粉末加入面粉制成面条、饼干、糕点、饮料、糖果、保存蔬菜营养、钎维素和风味、 各种保健食品。,4.2 冻干工程原理,（1）冻干技术原理及相关概念 又称升华干燥，是将待干燥地含水物料冻结在共晶点以下，置入密闭、高真空容器内，同时向系统供热，使水分直接从固态升华为气态，实现脱水。由于冰地升华带走热量使冻干整个过程保持低温冻结状态，有利于保留一些生物样品地活性。,共晶点是指物料中水分完全冻结成冰晶时的温度。,玻璃化转变温度（Tg）：指当溶液浓度达到最大冻结浓缩状态而发生玻璃化转变时的温度。玻璃化转变温度来源于高分子材料在超过某一温度临界点，失去玻璃态的刚性而软化的现象。,之所以在药液冻干过程中需要关注玻璃化转变温度是因为药液在冷冻干燥过程中，如果温度高于药品的玻璃化转变温度会使药品黏度迅速降低，表面萎缩，微观结构破坏，发生塌陷现象，从而软化失去疏松的网状结构。,玻璃化药品与晶体药品相比，具有较高的溶出速率。,玻璃态和晶态的吲哚美辛在水中的溶出速率,（2）冻干对细胞和生命体的破坏作用 （a）机械效应。 由细胞内外冰晶生长而产生的机械力量引起的。特别是对于有细胞膜的生命体影响较大。 一般冰晶越大，

5、细胞膜越易破裂，从而造成细胞死亡；冰晶小，对细胞膜的机械损伤也较小。 缓慢冷冻产生的冰晶较大，快速冷速产生的冰晶较小； 就此而言：快速冷冻对细胞的影响小，缓慢冷冻容易引起细胞的死亡。,（b）溶质效应。 由于水的冻结使间隙液体逐渐浓缩，从而使电解质的浓度增加。 蛋白质对电解质的浓度较敏感，电解质浓度的增加会引起蛋白质的变性，从而使细胞死亡；另外电解质浓度的增加会使细胞脱水而死亡，间隙液体浓度越高。上述原因引起的破坏也越厉害。 溶质效应在某一温度范围最为明显，这个温度在水的冰点和该液体的全部固化温度之间。若制品能以较高的速度越过这一温度范围，则溶质效应所产生的影响就大大减弱。,冷冻时所形成冰晶体的大小在很大程度上也影响干燥的速率和干燥后制品的溶解速度。 （3）冻干之前应确定的三个数据 （a）冻干速率：应根据产品不同，试验出一个最优冻干速率。 （b）冻干的最低温度：应根据该产品的共熔点来决定，预冻的最低温度应低于共熔点的温度。 （c）冻结时间：根据设备的情况来决定，保证抽真空之前所有产品均已冻实，不致因抽真空而冒出瓶外；冻干箱的每一板层之间，每一板层的各部分之间温差越小，则预冻的时间可以相应

6、缩短。,（2）水的三相平衡图,水的三相平衡图,如图OA、OB和OC三条曲线分别称为融化曲线、气化曲线和升华曲线。O点称为三相点，所对应的0.01、610.5Pa。在这样的温度和压强下，水、冰、水蒸气三者共存。,当压力低于610.5Pa时，不管温度如何变化，只有水的固态和气态存在，液体不存在，即OC线。固相受热时不经过液相直接变成气相；而气相遇冷时放热直接变成固相。冻干最基本的原理就是OC线上，OC曲线表明了不同温度下冰的蒸汽压。,4.3 冻干制剂工艺过程 （1）冻干工艺流程 冻干是一个非常复杂的过程，该过程包括三个彼此独立又相互依赖的阶段： 冷冻； 升华、一级干燥； 解吸附、二级干燥。,一般冻干制剂流程如下：,制品预冻后，启动真空泵，冰的升华随即开始。,主要有两类： （a）只考虑自由水（或有机溶剂）脱除过程的干燥模型King提出的URIF模型：建立在升华界面温度和物料表面温度恒定，以及干燥层内水气分压不变的准稳态过程的假设基础上，描述较低干燥速率的加热模式下物料中自由水的去除过程，未涉及物料中结合水（或有机溶剂）的脱除。 （b）同时考虑自由水和结合水脱除过程的干燥模型Litchfiel

7、d提出的经典吸附升华模型：在干燥过程中，物料中冰的升华与水气的解吸可同时进行。,（2）冷干过程的数学模型,在预冻阶段中可将样品中的自由水固化，并使干燥后样品和干燥前具有相同的形状，防止抽空干燥时起泡、浓缩、收缩和溶质移动等不可逆变化产生的产生。 预冻在将溶液中有效成分均匀分散并获得一个固定形状的同时，形成有利于升华和水气扩散通道构建的结晶。 结晶体的数量和大小受成核速率和晶体生长速率二个因素的影响，而这二者都受温度的影响。冷冻速率的快慢会影响冰晶尺寸的大小，因此也会影响干燥产品的质量。,（3）预冻阶段,（a）预冻温度 预冻温度：温度必须低于共晶点温度（共晶点测试原理）。,电阻法测共晶点示意图,常用物质的共晶点,在预冻过程中，应将产品冷冻到某一低温，并在此温度维持一段时间，确保全部产品达到同一温度后再一起降温，这样可获得冰晶大、药品的结晶均匀的冻结体。 采用反复预冷升华法，把已冷冻的产品加热到玻璃化转变温度以上，熔化温度以下，并在此温度保持数小时，由于晶体在此温度下不断生长。 然后，使产品再次降温并完全冻结，通过这个回温热处理的工艺能使玻璃态转变为结晶态，或适量甘露醇、氯化钠等填充剂，改

8、善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出。,快冻,在快速冻结条件下，药物或其辅料结晶不完整或冻结成玻璃态，同时，水被冻结成细微冰晶。升华气流通道因几乎无间隙玻璃态固型物的阻塞而难以形成，细微冰晶升华后形成的是狭窄通道，这些均导致升华的水气不能及时排出而易被干燥层吸收。,（b）预冻速率,慢冻,在慢速冻结条件下，所得冰晶体较大，药物或其辅料在冻结过程中成有足够的时间结晶，晶粒之间的冰晶升华留下间隙因其而稳定，则升华气流能较顺利地通过干燥层，升华后制品中空隙相对较大。,（4）干燥阶段,第一阶段即升华干燥过程。药物完全冻结后，用抽真空的方法降低干燥腔室中的压力，使之低于该温度下水蒸气的饱和蒸气压时，冰发生升华，水分不断被抽走，产品不断干燥。可分述为： （a）热量中隔板通过玻璃瓶或托盘传送到冻结冰晶体内，并传导至制品的表面；（b）冰晶体升华过程产生的水蒸气通过制品枝状孔隙（干燥通道）跑到制品表面；（c）从制品表面出来的水蒸气进入真空冷凝器（水分捕集器即冷阱）；（d）水蒸气在真空冷凝器中凝结成冰。,干燥过程中的升华界面将物料分为多孔干燥层和冻结层两个区域。 干燥开始时，冰的升华在表面进行，然后升

9、华面进入制品内部，水汽需通过已干燥的表层，干燥过程依赖于水汽的传递排出速率及所必需的升华热。 水气的扩散排出速率受扩散面积和通道的大小与长度控制，升华形成的气流必需要有足够的通道。 干燥层的多孔通道的结构和大小，一方面与溶液的组成有关，另一方面取决于预冻工艺过程。冰升华形成的水气扩散过程对干燥层的多孔通道也会产生影响。,对晶体结构简单、冻结体的晶形良好时，如物料厚度小于 10mm，其标准干燥时间一般在1030h之间，并可按以下 经验公式估算： tK1.5 t时间，h；K物料厚度，mm。 此经验式没有考虑物料的性质和溶液的浓度，虽有缺陷， 但很实用。为了减少水蒸气扩散时的阻力，物料厚度一般 控制在12mm以下。对大容量冻干药剂的生产，通常要经 过充分的预冻；预冻可在旋冻机或壳冻机上完成。升华的 水气若不能及时扩散排出，则部分会被干燥层吸收，冻干 需要更长的时间或被破坏。,在一阶段干燥过程中，绝大部分水分随着冰晶体的升华逐步排除。如果将第一阶段干燥的制品置于室温下，制品中残留的水分（吸附水）足以将制品分解。为达到良好的干燥状态，应进行解吸干燥，即第二阶段干燥（又称为解析干燥）。 此阶段主要除去结晶水以及固体吸附水，室温速度可加快，以每小时510为宜。在干燥过程中，在制品共熔点/崩解温度以下，应尽量提高产品的温度以克服水的吸附力，降低干燥体的压力以及提供较大的压力梯度，从而缩短第二阶段干燥的时间。但必须避免制品温度超过其安全温度。,温度过高时出现的问题,冻干箱,冷凝器,冷冻系统,真空系统,冷热交换,4.3 冻干设备（自学）,下图是冷冻干燥机系统工作原理图,、冻干箱：制品的冻干场所、搁板内通导热液、箱内有西林瓶压塞机构。 、冷凝器： 作用是将来自冻干箱中制品所升华的水汽进行冷凝。 、冷冻系统：作用是为冷凝器及冻干箱提供冷源。在冷凝器内，采用直接蒸发式；在冻干箱内采用间接供冷。 、真空系统：作用是使冻结的冰升华。 、冷热交换系统：作用是将循环于搁板中的导热液进行降温或升温。 、冻干机操作参数：冻结温度： 物质的低共熔点以下1020。水分捕集温度： 操作压力的饱和温度以下。操作压力： 冻结物质温度的饱和蒸汽压以下。加热温度： 被干燥物的允许温度。,

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