奥美沙坦为什莫单药处方全球第一2014-10-15[课件]]

1、 RAS全貌 ARB有所同，有所不同 ARB功效不同，源自独特结构 ARB作用新认识：RAS调节作用主要内容主要内容 RAS全貌 ARB有所同，有所不同 ARB功效不同，源自独特结构 ARB作用新认识：RAS调节作用Ang-(1-5)J Intern Med 2008; 264: 224236.糜酶血管紧张素系统（血管紧张素系统（RASRAS）全貌）全貌主要内容 RAS全貌 ARB有所同，有所不同 ARB功效不同，源自独特结构 ARB作用新认识：RAS调节作用Ang-(1-5)J Intern Med 2008; 264: 224236.糜酶肾素拮抗剂ACEIARBRASRAS阻断：阻断：ACEIACEI和和ARBARBAT1 AT1 受体结构独特：膜内活性位点受体结构独特：膜内活性位点Miura S et al. J Biol Chem 2006AngII 化学激活AT1AT1交感神经亢进 血管收缩水钠潴留细胞增殖、 纤维化外周阻力增加血容量增加血管壁增厚 僵硬度增加血压血压 升高升高AngIIAngII激活激活AT1AT1受体受体 -被认为是引起高血压的主要机制被认为是引起高血压的

2、主要机制1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998AngII 化学激活AT1AT1机械牵张激活交感神经亢进 血管收缩水钠潴留细胞增殖、 纤维化外周阻力增加血容量增加血管壁增厚 僵硬度增加血压血压 升高升高AT1AT1受体不仅能被受体不仅能被AngIIAngII化学激活化学激活, , 也能被压力负荷机械激活也能被压力负荷机械激活1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 19985. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004AT1AT1受体的机械激活受体的机械激活 -在心血管疾病中具有重要意义在心血管疾病中具有重要意

3、义被编入美国Springer出版社2010年出版的专著: Mechanosensitivity of the HeartAngII 化学激活AT1AT1机械牵张激活交感神经亢进 血管收缩水钠潴留细胞增殖、 纤维化外周阻力增加血容量增加血管壁增厚 僵硬度增加血压血压 升高升高AT1AT1受体不仅能被受体不仅能被AngIIAngII化学激活化学激活, , 也能被压力负荷机械激活也能被压力负荷机械激活1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 19985. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004ARB对AT1受体的 抑制作用？ARBARB有所同：经典作用有所同：经典作用 -阻断阻断AngIIAngII对对AT1AT1受体的化学激活受体的化学激活内科学第7版，主编：陆再英，钟南山，人民卫生出版社，2008年01月出版; P 253 血管紧张素原血管紧

4、张素 I血管紧张素 II (AngII)血管紧张素转化酶 ACEAT1AT2 小动脉平滑肌直接收缩 去甲肾上腺素 醛固酮 水钠潴留 血容量 血管扩张 抑制细胞生长 细胞分化 损伤反应 凋亡无活性的激肽缓激肽胰蛋白酶，组织蛋白 酶 G, 糜蛋白酶肾素肾素血管紧张素 醛固酮系统 (RAAS)ARB:阻断血管紧张素 II与AT1受体结合ARBARB有所同：指南有所同：指南 -推荐使用推荐使用ARBARB的的适应症适应症充血性心力衰竭 心肌梗死后 糖尿病性肾病 蛋白尿/微量白蛋白尿 左心室肥大 心房纤颤 代谢综合征 ACEI诱导的咳嗽ARB的 适应症ARBARB有所不同：有所不同：奥美沙坦降舒张压幅度奥美沙坦降舒张压幅度 优于氯沙坦、缬沙坦及厄贝沙坦优于氯沙坦、缬沙坦及厄贝沙坦Oparil S,et al. J Clin Hypertens(Greenwich) 2001;3:283-91,318.奥美沙坦 (n=147)缬沙坦 (n=145)氯沙坦 (n=150)厄贝沙坦 (n=146)*P0.05 vs. 奥美沙坦 *P=0.0002 vs. 奥美沙坦 *P0.0001 vs. 奥美沙坦O

5、paril 8周舒张压降低幅度(mmHg)-7.9 *-9.9 *-11.5-8.2 *多中心、随机、双盲平行试验 纳入588例高血压患者，基线袖带血压157/104mmHg 随机分为奥美沙坦组(20mg/d)、氯沙坦组(50mg/d)、缬沙坦组(80mg/d)及厄贝沙坦组(150mg/d) 随访8周，基线及8周时监测袖带血压和动态血压 比较奥美沙坦与其它三种药物的降压疗效 此图描述了8周时，奥美沙坦、氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦的舒张压变化情况ARBARB有所不同：奥美沙坦降压达标率有所不同：奥美沙坦降压达标率 显著优于其他三种显著优于其他三种ARBARB1. Giles TD et al. J Clin Hypertens 2007; 9: 187-195. 2. Oparil S et al. Am J Hypertens 2005; 18: 287-294.奥美沙坦 氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 坎地沙坦Oparil 研究20052Smith 研究20053Brunner 研究20064降压达标率(%)*P0.001 vs. 奥美沙坦P0.05 vs. 奥美沙坦P0.01 vs. 奥美

6、沙坦*P=0.002 vs. 奥美沙坦Giles 研究2007139.719.8 *29.0 32.416,1 *14.5 *25.920.69.09.214.225.614.9 *140/90mmHg140/90mmHg130/80mmHg (ABPM目标)125/80mmHg (ABPM目标)3. Smith HG et al. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5(1): 41-50. 4. Brunner HR et al. Clin Drug Invest 2006; 26(4): 185-193.：氯沙坦、缬沙坦及坎地沙坦Giles研究：随机、双盲、强制滴定研究；入选696例高血压患者，随访12周，评估奥美沙坦(40mg/d，n=199 )、氯沙坦(100mg/d，n=200)和缬沙坦(160mg/d， n=197)降压疗效 Oparil研究：随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究。入选588例轻中度高血压患者，评估奥美沙坦(20mg/d，n=147) 、氯沙坦(50mg/d，n=150) 、缬沙坦(80mg/d ，n=145)和厄贝沙坦(150mg/d，

7、n=146)的降压疗效 Smith研究：随机、平行研究。纳入588例患者。随访12周，评估奥美沙坦(20mg/d，n=136) 、缬沙坦(80mg/d，n=130) 、氯沙坦(50mg/d，n=134)和厄贝沙坦 (150mg/d，n=134)降低24h血压的疗效 Brunner研究：随机、双盲研究。纳入635例轻中度高血压患者。随访8周，评估奥美沙坦(20mg/d，n=312)和坎地沙坦(8mg/d，n=323)降低24h血压的疗效 此图描述了以上研究8周时各种ARB药物不同目标值时的降压达标率Annu.rep.Sankyo res.lab.55,1-91:2003ARB有所不同：AT1受体的结合力、 抑制力、结合时间不同与AT1受体的结合力：奥美沙坦替米沙坦氯沙坦缬沙坦对AT1受体的抑制力：奥美沙坦坎地沙坦EXP3174 氯沙坦AT1受体的结合时间：奥美沙坦替米沙坦Le et al. Br J Pharmacol 2007;151:952-62Koike et al. J Hypertens 2001;19:S3-S14 RAS全貌 ARB有所同，有所不同 ARB功效不同，源自独特

8、结构 ARB作用新认识：RAS调节作用主要内容杂环 非杂环联苯四咪唑环非联苯四咪唑环Shin-ichiro Miura, et al. Current Hypertension Reviews, 2005,1,115-121.； Wienen W, et al.Br J Pharmacol. 1993;110(1)245-52羟基羟基 羧基羧基Shin-ichiro Miura, et al. J Biological Chemistry 2006;281(28):19288-19295.有有 羧基羧基有有 羧基羧基 有有 羧基羧基 无无 羧基羧基无无 羧基羧基 无无 羧基羧基 有有 羧基羧基 ARBARB有所不同：有所不同： -分子结构不同分子结构不同ARBARB分子结构不同：分子结构不同： -与与AT1AT1受体的结合位点不同受体的结合位点不同THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 281, NO. 28, pp. 1928819295, July 14, 2006缬沙坦和AT1受体结合示意图缬沙坦与AT1结合点: AngII的激活位点棒状

9、结构为 缬沙坦螺旋结构为 AT1受体结构3个氨基酸分别为 Ser105，Ser109 Lys199缬沙坦与AT1的结合示意图Miura S et al. J Biol Chem 2006远距离近距离奥美沙坦与AT1结合点： AngII和机械牵张激活位点棒状结构为 奥美沙坦螺旋结构为 AT1受体结构4个氨基酸分别为 Tyr113，Lys199 His256，Gln257ARBARB分子结构不同：分子结构不同： -与与AT1AT1受体的结合位点不同受体的结合位点不同傲坦和AT1受体结合示意图Miura S et al. J Biol Chem 2006有-COOH侧链 无-COOH侧链-COOH和-OH 双链结构AT1受体结合不紧密 能被高浓度AngII置换解离 能被机械刺激解离AT1受体结合较为牢固 不被高浓度AngII置换解离 能被机械刺激部分解离ARBARB不同的化学结构不同的化学结构侧链侧链 Shin-ichiro Miura, et al. J Biological Chemistry 2006;281(28):19288-19295.ARBARB分子结构不同：分子结构不同： -AT1-AT1受体的抑制效果不同受体的抑制效果不同AngII位点AngII/1个牵张位点AngII/2个以上牵张 位点交感神经亢进 血管收缩水钠潴留细胞增殖、 纤维化外周阻力增加血容量增加血管壁增厚 僵硬度增加AngIIAngIIAT1AT1机械牵张激活化学激活血压血压 升高升高1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Inve

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