奥美沙坦为什莫单药处方全球第一2014-10-15[课件]]
§ RAS全貌 § ARB有所同，有所不同 § ARB功效不同，源自独特结构 § ARB作用新认识：RAS调节作用主要内容主要内容§ RAS全貌 § ARB有所同，有所不同 § ARB功效不同，源自独特结构 § ARB作用新认识：RAS调节作用Ang-(1-5)J Intern Med 2008; 264: 224236.糜酶血管紧张素系统（血管紧张素系统（RASRAS）全貌）全貌主要内容§ RAS全貌 § ARB有所同，有所不同 § ARB功效不同，源自独特结构 § ARB作用新认识：RAS调节作用Ang-(1-5)J Intern Med 2008; 264: 224236.糜酶肾素拮抗剂ACEIARBRASRAS阻断：阻断：ACEIACEI和和ARBARBAT1 AT1 受体结构独特：膜内活性位点受体结构独特：膜内活性位点Miura S et al. J Biol Chem 2006AngII 化学激活AT1AT1交感神经亢进 血管收缩水钠潴留细胞增殖、 纤维化外周阻力增加血容量增加血管壁增厚 僵硬度增加血压血压 升高升高AngIIAngII激活激活AT1AT1受体受体 -被认为是引起高血压的主要机制被认为是引起高血压的主要机制1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998AngII 化学激活AT1AT1机械牵张激活交感神经亢进 血管收缩水钠潴留细胞增殖、 纤维化外周阻力增加血容量增加血管壁增厚 僵硬度增加血压血压 升高升高AT1AT1受体不仅能被受体不仅能被AngIIAngII化学激活化学激活, , 也能被压力负荷机械激活也能被压力负荷机械激活1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 19985. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004AT1AT1受体的机械激活受体的机械激活 -在心血管疾病中具有重要意义在心血管疾病中具有重要意义被编入美国Springer出版社2010年出版的专著: Mechanosensitivity of the HeartAngII 化学激活AT1AT1机械牵张激活交感神经亢进 血管收缩水钠潴留细胞增殖、 纤维化外周阻力增加血容量增加血管壁增厚 僵硬度增加血压血压 升高升高AT1AT1受体不仅能被受体不仅能被AngIIAngII化学激活化学激活, , 也能被压力负荷机械激活也能被压力负荷机械激活1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 19985. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004ARB对AT1受体的 抑制作用？ARBARB有所同：经典作用有所同：经典作用 -阻断阻断AngIIAngII对对AT1AT1受体的化学激活受体的化学激活内科学第7版，主编：陆再英，钟南山，人民卫生出版社，2008年01月出版; P 253 血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张素 II (AngII)血管紧张素转化酶 ACEAT1AT2 小动脉平滑肌直接收缩 去甲肾上腺素 醛固酮 水钠潴留 血容量 血管扩张 抑制细胞生长 细胞分化 损伤反应 凋亡无活性的激肽缓激肽胰蛋白酶，组织蛋白 酶 G, 糜蛋白酶肾素肾素血管紧张素 醛固酮系统 (RAAS)ARB:阻断血管紧张素 II与AT1受体结合ARBARB有所同：指南有所同：指南 -推荐使用推荐使用ARBARB的的适应症适应症充血性心力衰竭 心肌梗死后 糖尿病性肾病 蛋白尿/微量白蛋白尿 左心室肥大 心房纤颤 代谢综合征 ACEI诱导的咳嗽ARB的 适应症ARBARB有所不同：有所不同：奥美沙坦降舒张压幅度奥美沙坦降舒张压幅度 优于氯沙坦、缬沙坦及厄贝沙坦优于氯沙坦、缬沙坦及厄贝沙坦Oparil S,et al. J Clin Hypertens(Greenwich) 2001;3:283-91,318.奥美沙坦 (n=147)缬沙坦 (n=145)氯沙坦 (n=150)厄贝沙坦 (n=146)*P0.05 vs. 奥美沙坦 *P=0.0002 vs. 奥美沙坦 *P0.0001 vs. 奥美沙坦Oparil 8周舒张压降低幅度(mmHg)-7.9 *-9.9 *-11.5-8.2 *多中心、随机、双盲平行试验 纳入588例高血压患者，基线袖带血压157/104mmHg 随机分为奥美沙坦组(20mg/d)、氯沙坦组(50mg/d)、缬沙坦组(80mg/d)及厄贝沙坦组(150mg/d) 随访8周，基线及8周时监测袖带血压和动态血压 比较奥美沙坦与其它三种药物的降压疗效 此图描述了8周时，奥美沙坦、氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦的舒张压变化情况ARBARB有所不同：奥美沙坦降压达标率有所不同：奥美沙坦降压达标率 显著优于其他三种显著优于其他三种ARBARB1. Giles TD et al. J Clin Hypertens 2007; 9: 187-195. 2. Oparil S et al. Am J Hypertens 2005; 18: 287-294.奥美沙坦 氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 坎地沙坦Oparil 研究20052Smith 研究20053Brunner 研究20064降压达标率(%)*P<0.001 vs. 奥美沙坦P<0.05 vs. 奥美沙坦P<0.01 vs. 奥美沙坦*P=0.002 vs. 奥美沙坦Giles 研究2007139.719.8 *29.0 32.416,1 *14.5 *25.920.69.09.214.225.614.9 *<140/90mmHg<140/90mmHg<130/80mmHg (ABPM目标)<125/80mmHg (ABPM目标)3. Smith HG et al. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5(1): 41-50. 4. Brunner HR et al. Clin Drug Invest 2006; 26(4): 185-193.：氯沙坦、缬沙坦及坎地沙坦Giles研究：随机、双盲、强制滴定研究；入选696例高血压患者，随访12周，评估奥美沙坦(40mg/d，n=199 )、氯沙坦(100mg/d，n=200)和缬沙坦(160mg/d， n=197)降压疗效 Oparil研究：随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究。入选588例轻中度高血压患者，评估奥美沙坦(20mg/d，n=147) 、氯沙坦(50mg/d，n=150) 、缬沙坦(80mg/d ，n=145)和厄贝沙坦(150mg/d，n=146)的降压疗效 Smith研究：随机、平行研究。纳入588例患者。随访12周，评估奥美沙坦(20mg/d，n=136) 、缬沙坦(80mg/d，n=130) 、氯沙坦(50mg/d，n=134)和厄贝沙坦 (150mg/d，n=134)降低24h血压的疗效 Brunner研究：随机、双盲研究。纳入635例轻中度高血压患者。随访8周，评估奥美沙坦(20mg/d，n=312)和坎地沙坦(8mg/d，n=323)降低24h血压的疗效 此图描述了以上研究8周时各种ARB药物不同目标值时的降压达标率Annu.rep.Sankyo res.lab.55,1-91:2003ARB有所不同：AT1受体的结合力、 抑制力、结合时间不同与AT1受体的结合力：奥美沙坦替米沙坦氯沙坦缬沙坦对AT1受体的抑制力：奥美沙坦坎地沙坦EXP3174 氯沙坦AT1受体的结合时间：奥美沙坦替米沙坦Le et al. Br J Pharmacol 2007;151:952-62Koike et al. J Hypertens 2001;19:S3-S14§ RAS全貌 § ARB有所同，有所不同 § ARB功效不同，源自独特结构 § ARB作用新认识：RAS调节作用主要内容杂环 非杂环联苯四咪唑环非联苯四咪唑环Shin-ichiro Miura, et al. Current Hypertension Reviews, 2005,1,115-121.； Wienen W, et al.Br J Pharmacol. 1993;110(1)245-52羟基羟基 羧基羧基Shin-ichiro Miura, et al. J Biological Chemistry 2006;281(28):19288-19295.有有 羧基羧基有有 羧基羧基 有有 羧基羧基 无无 羧基羧基无无 羧基羧基 无无 羧基羧基 有有 羧基羧基 ARBARB有所不同：有所不同： -分子结构不同分子结构不同ARBARB分子结构不同：分子结构不同： -与与AT1AT1受体的结合位点不同受体的结合位点不同THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 281, NO. 28, pp. 1928819295, July 14, 2006缬沙坦和AT1受体结合示意图缬沙坦与AT1结合点: AngII的激活位点棒状结构为 缬沙坦螺旋结构为 AT1受体结构3个氨基酸分别为 Ser105，Ser109 Lys199缬沙坦与AT1的结合示意图Miura S et al. J Biol Chem 2006远距离近距离奥美沙坦与AT1结合点： AngII和机械牵张激活位点棒状结构为 奥美沙坦螺旋结构为 AT1受体结构4个氨基酸分别为 Tyr113，Lys199 His256，Gln257ARBARB分子结构不同：分子结构不同： -与与AT1AT1受体的结合位点不同受体的结合位点不同傲坦和AT1受体结合示意图Miura S et al. J Biol Chem 2006有-COOH侧链 无-COOH侧链-COOH和-OH 双链结构AT1受体结合不紧密 能被高浓度AngII置换解离 能被机械刺激解离AT1受体结合较为牢固 不被高浓度AngII置换解离 能被机械刺激部分解离ARBARB不同的化学结构不同的化学结构侧链侧链 Shin-ichiro Miura, et al. J Biological Chemistry 2006;281(28):19288-19295.ARBARB分子结构不同：分子结构不同： -AT1-AT1受体的抑制效果不同受体的抑制效果不同AngII位点AngII/1个牵张位点AngII/2个以上牵张 位点交感神经亢进 血管收缩水钠潴留细胞增殖、 纤维化外周阻力增加血容量增加血管壁增厚 僵硬度增加AngIIAngIIAT1AT1机械牵张激活化学激活血压血压 升高升高1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Inve
