急性髓系白血病AML治疗进展ppt课件

1、急性髓系白血病治疗进展,7/30/2020,7/30/2020,7/30/2020,AML预后分层,7/30/2020,需要指出的是，伴随支持治疗的改善和加强，TRM率逐年下降，AML治疗失败的主要原因为化疗耐药。,AML预后分层,7/30/2020,AML预后分层,Patel JP et al.N Engl J Med 2012;366:1079-1089,7/30/2020,AML预后分层,7/30/2020,7/30/2020,AML诱导治疗,AML的治疗推荐将年龄60岁作为治疗的分界点。这是因为大于60岁的病人，其预后不良细胞遗传学和既往MDS发生率更高，以及更多的多药耐药，且具有影响耐受强烈治疗的合并症更多。 AML治疗非常重视诱导缓解治疗，要求在1疗程，至多2疗程达到CR，否则CR率明显降低，持续时间短，易于复发。,7/30/2020,AML诱导治疗,标准诱导治疗适用于小于60岁的病人。这些方案以阿糖胞苷和一种蒽环类药物为基本框架，最近25年里基本没有改变。蒽环类药物以柔红霉素45-60mg/m23d和去甲氧柔红霉素12mg/m23d最常用。 ECOG报道，对于低中危核型和

2、年龄小于50岁的原发AML患者，大剂量柔红霉素90mg/m23d能显著提高CR率和总生存时间。,245例IA不同剂量方案诱导治疗初诊AML 病例资料汇总-多中心中期总结,数据统计时间2013-07月至2014-03月,IDA 10mg vs12mg,研究方案,27家单位的开放性、非随机、前瞻性对照研究 2013.1 2015.07 入选标准 初治AML(非APL)，ECOG评分0-2，年龄18-65岁，预计生存期3个月 主要排除标准 既往5年内有肿瘤或化疗/放疗史 肝肾功能障碍,注：研究共计划入组600例患者，目前为中期阶段性回顾,总数 (n=245),10mg/m2 组 (n=151),性别,男 女,年龄,18-39y,40-65y,白血病,初治,12mg/m2 组 (n=94),80,继发,151,0,71,67,84,94,0,55,39,49,45,225,0,135,110,116,129,初治白细胞数 /ul 50000 50000,82,69,54,40,136,109,P0.05,2013.07 2014.03,诱导治疗完全缓解率比较,IDA12mg组CR率超过80%，

3、和国外临床数据相近 IDA12mg组募集了更高比例的高危组患者（14%vs6.6%),p0.05,细胞遗传学因素与CR率,阶段性细胞遗传学分析提示： IDA12mg组在各危险组疗效数值上略高于10mg组，高危组IDA12mg CR60% 目前患者例数尚少，进一步扩大样本量后结论将更清晰,分子遗传学与CR245例患者其中174例患者完成AML突变筛查,FLT3-ITD阳性患者或许能从12mgIDA组获益，扩大样本量！,CR/n,CR/n,SD-IDA（12mg/m2)与HD-DNR(90mg/m2) 比较,P0.005,7/30/2020,AML诱导治疗,来自波兰的期临床试验结果显示，标准诱导方案中加入克拉屈滨5mg/m25d可显著提高年龄50岁到60岁，初诊WBC计数50109/L或以上，以及高危核型AML患者的CR率和OS。NCCN将该方案作为1级治疗选择。而标准诱导方案中加入氟达拉滨并未能改善疗效。,7/30/2020,虽然高剂量阿糖胞苷和标准剂量阿糖胞苷的缓解率相似，但是有两项研究显示，年龄50岁、接受高剂量阿糖胞苷治疗的病人，一疗程高剂量治疗后骨髓原始细胞的清除更快，DFS更高

4、123。NCCN指南将高剂量阿糖胞苷加一种蒽环类药物诱导治疗作为小于60岁病人的2B级推荐。 对于心功能受损的病人，已有其它联合非蒽环类药物（如氟达拉滨或托泊替康）及阿糖胞苷的文献发表。,AML诱导治疗,7/30/2020,AML诱导治疗,标准剂量Ara-C诱导后治疗,原始细胞 明显残留,明显细胞 减少伴低 %原始细 胞残留,增生低下,诱导结束 7-10 天 复查骨髓,单用HiDAC（HiDAC 2g/m2 q12h6d） 或 标准剂量Ara-C加 Ida或DNR 或 见诱导失败的治疗,标准剂量Ara-C 加 Ida或DNR,等待恢复,血液学恢复时骨穿检查骨髓缓解状况，包括合适的细胞遗传学和分子学检查,完全缓解,诱导失败,见缓解后治疗,临床试验 或 相合同胞或其他供者HSCT 或 HiDAC（如果未在第15天用于治疗 持存的疾病）蒽环类（Ida或DNR）（供者等待中且不能行临床试验 ） 或 见AML-F其它挽救方案 或 最好的支持治疗,7/30/2020,AML诱导治疗,高剂量Ara-C诱导后治疗,诱导结束 7-14 天复 查骨髓,原始细胞 明显残留,明显细胞 减少伴低 %原始细 胞残

5、留,增生低下,临床试验 或 相合同胞或其他供者HSCT 或 见AML-F挽救方案 或 最好的支持治疗,等待恢复,等待恢复,血液学恢复时骨穿检查骨髓缓解状况，包括合适的细胞遗传学和分子学检查,完全缓解,见缓解后治疗,诱导失败,临床试验 或 相合同胞或其他供者HSCT 或 见AML-F其它挽救方案 或 最好的支持治疗,7/30/2020,序贯治疗（timed-sequential chemotherapy）或双诱导（Double induction）治疗是强化诱导治疗的另一种方法，是指首轮诱导方案治疗结束后，不论患者是否CR，均于开始化疗后的第2周或第3周再接受次轮方案的诱导治疗。 美国儿童肿瘤研究组（CCG）的研究显示，对21岁以下的AML患者，双诱导治疗的3年EFS和3年DFS更具优势。德国AML协作组（AMLCG）报道，强烈双诱导治疗可显著提高年轻成人AML不良预后组的疗效，且不增加治疗毒性。,AML诱导治疗,7/30/2020,老年（60岁）AML疗效远低于年轻患者，CR率仅50%60%，而复发率高达85%，5年OS率低于20%。 老年AML的治疗选择包括最佳支持治疗、低剂量化疗、

6、标准剂量化疗和强烈化疗、临床试验甚至造血干细胞移植等。,AML诱导治疗,7/30/2020,老年AML诱导治疗,7/30/2020,阿扎胞苷和地西他滨为去甲基化药物。阿扎胞苷治疗幼稚细胞比例较低（20%30%）的老年AML与常规治疗相比患者的中位OS和2年OS显著改善。地西他滨治疗老年AML的CR率高于常规治疗，且中位OS也有提高。 氯法拉滨是一种嘌呤类似物，MD Anderson 肿瘤中心应用氯法拉滨治疗老年AML，有效率（CR+CRp）为46%，中位DFS和OS分别为37周和41周；CR患者的中位OS可达72周。但是，其他几个随机临床研究并没有发现氯法拉滨治疗的优越性，因此2014年NCCN指南删除了对它在老年患者诱导治疗中的2B级推荐。,AML诱导治疗,7/30/2020,7/30/2020,AML缓解后治疗,7/30/2020,CALBG随机比较了4疗程SDAC（100mg/m2.d5d）, IDAC（400mg/m2.d5d）和HDAC（3g/m2 q12h3d）作为缓解后巩固治疗方案的疗效，发现4疗程HDAC可显著提高60岁以下AML的DFS和OS。其中CBF-AML从中获

7、益最大，其次是CN-AML，而不良预后组疗效未改善。 而多药联合强化治疗方案也可达到与4疗程HDAC巩固治疗类似的疗效。,AML缓解后治疗,7/30/2020,AML缓解后治疗,7/30/2020,GO（Gemtuzumabozogamicin，商品名Mylotarg）是结合蒽环类药物卡奇霉素（calicheamicin）的人缘化CD33单抗，2000年美国FDA批准GO用于CD33阳性的难治、复发老年AML的治疗。 2009年，美国和加拿大的一项国际多中心临床试验（SWOG SO106）结果报道，诱导或缓解后治疗添加GO对于60岁以下成人AML患者的CR率，反应持续时间及OS无影响，反而增加了30天内的治疗相关死亡率。这一结果直接导致了GO从美国撤市。,AML缓解后治疗,7/30/2020,但是，随后的三个随机临床试验结果使这个决定引发争议。 MRC/NCRI AML15和MRC/NCRI AML16试验分别研究了年轻和老年AML使用GO的效果，结果显示，GO可显著改善预后良好AML患者的疗效，预后中等患者也能获益，但对预后不良患者疗效无影响，GO改善疗效不受诱导治疗方案的影响。,A

8、ML缓解后治疗,7/30/2020,AML缓解后治疗,7/30/2020,第三个试验研究了GO对50-70岁AML患者的疗效的影响，结果与前两者相似，这三个临床试验均未发现GO增加30天治疗相关死亡率。 比较这些临床试验，似乎小剂量GO治疗能使相关患者获益。因此，目前已有多篇文献在建议AML治疗中再次引进该药。,AML缓解后治疗,7/30/2020,Quizartinib（AC220）是目前最强的高选择性FLT3 ITD抑制剂，尽管其对CKIT也有抑制作用。 Cortes JE, et al.和Levis MJ, et al.分别报道应用Quizartinib挽救性治疗92例FLT3 ITD阳性的复发/难治老年AML患者和99例FLT3 ITD阳性的18岁以上的复发/难治患者，总的CR率（包括CR,CRp和CRi）分别为54%和44%，但绝大部分为CRi。,AML缓解后治疗,7/30/2020,以上两个研究的另一个主要目的还想了解Quizartinib治疗反应后的患者进行HSCT是否会延长总生存，第二个试验的生存分析结果如图,AML缓解后治疗,7/30/2020,标准化疗中加入Quiz

9、artinib以及HSCT后使用Quizartinib预防复发的试验正在进行中。 造血干细胞移植是改善患者生存的重要选择。 大系列III期临床研究发现，与单纯化疗相比，CR1期ASCT可显著改善遗传学良好和中等预后AML的DFS，但不提高不良预后组的疗效。,AML缓解后治疗,7/30/2020,EBMT回顾性分析显示，移植前接受巩固治疗2疗程可使ASCT复发率由65%降至42%。但ASCT前的最佳巩固治疗疗程数和最佳治疗方案仍不清楚。 对前瞻性临床试验的meta分析表明，CR1期进行Allo-SCT可显著改善不良预后和中等预后AML的RFS和OS，但不提高预后良好患者的疗效。,AML缓解后治疗,7/30/2020,化疗、ASCT和Allo-SCT治疗的CR1期AML的预计DFS,AML缓解后治疗,7/30/2020,AML缓解后治疗,移植后复发仍然是移植失败的重要原因，预防复发除了进一步改善移植前处理外，目前更重视移植后的处理包括细胞治疗，quizartinib在FLT3 ITD+ AML患者的使用，阿扎胞苷的使用以及供体淋巴细胞输注等。,7/30/2020,如前所述，诱导治疗中加入小剂量GO可显著改善老年AML的长期疗效。GO可显著降低老年AML的复发率，改善OS。也有报道老年AML应用GO联合AraC、阿扎胞苷等进行巩固、维持治疗亦可提高疗效。 目前正研究FLT3抑制剂、法尼基转移酶抑制剂（Tipifarnib）、抗血管新生药物（沙利度胺、来那度胺）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）等治疗老年AML的疗效。,AML缓解后治疗,7/30/2020,巩固治疗完成后AML监测,CBC，PLT每1-3月一次 共2年，然后每3-6月一 次达5年 仅当外周血涂片异常或 血细胞减少时才行骨髓 穿刺检查 第一次复发时，如果无 同胞供者，应在进行其 它治疗的同时寻找其他 来源供者（包括脐血）,复发,年龄60岁,年龄60岁,早期 （12月）,晚期 （12月）,早期 （12月）,晚期 （12月）,临床试验（强烈首选） 或 挽救化疗继之相合同胞或其他供者HSCT,临床试验（强烈首选） 或 挽救化疗继之相合同

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