糖尿病的口服药物ppt医学课件

1、糖尿病的口服药物 内容 2 2型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预 3 糖尿病理想的口服药物 4 糖尿病治疗药物学上的里程碑 5 口服降糖药对糖尿病治疗的意义 现代糖尿病学 上海医科大学出版社 2000 6 内容 7 口服降糖药的分类 糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2010 8 2型糖尿病降糖药物的作用靶点 AdaptedfromChengAY FantusIG CMAJ 2005 172 213 226 9 DPP 4抑制剂选择性抑制DPP 4 可以升高内源性GLP 1和GIP的水平 10 磺胺类药物的发现历程历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能 Joslin糖尿病学 第14版 11 第一代磺脲的问世 1954年人工合成第一个磺脲类 甲苯磺丁脲 并第一次用于治疗T2DM第一代磺脲类还有 醋磺己脲 氯磺丙脲 甲磺丁脲等 CurrentDiabetesReports2005 5 329 332 CurrentScienceInc ISSN1534 4827 12 第二代磺脲的改进 Joslin糖尿病学 第14版 13 磺脲类药物的降血糖机制 胰腺内作用 杨文英 中华内分泌代谢杂志

2、 2004 24 3 附录4a RenstromE etal Diabetes 2002 51 S33 S36 14 不依赖ATP敏感的钾离子通道 KATP 的途径 磺脲药物直接加强Ca2 依赖的促胰岛素分泌作用模式 磺脲类药物的降血糖机制 胰腺外作用 杨文英 中华内分泌代谢杂志 2004 24 3 附录4a 15 磺脲的特点与缺陷 1 国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2 Joslin糖尿病学 第14版 缺陷 16 磺脲类药物药代动力学 17 磺脲类药物的失效 协和内分泌和代谢学 科学出版社 1999 18 磺脲类的适应证 19 磺脲类药物使用原则 治疗应从小剂量开始第二代药物常餐前服用 一般餐前半小时服用用药频率 第二代一般qd tid格列美脲qd最大量第二代除达美康外均为6片 日格列美脲不超过8mg 日肾功能较差者使用格列喹酮较安全对年老 体弱慎用格列苯脲 以免发生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲 20 磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉 且持续时间长 导致永久性神经损害 老年人慎用 个体差异较大 体重增加

3、 高胰岛素血症 5 的胃肠道反应皮肤瘙痒 斑丘疹 光敏少数血液学反应 血小板减少 粒细胞缺乏等 现代糖尿病学 上海医科大学出版社 2000 21 磺脲类禁忌症 22 23 格列奈类的作用机制 关闭 细胞膜的KATP 24 与SUR1的结合和解离速度更快 作用时间更短 亲和力更强 与磺脲类药物不同 该药不进入细胞内 不抑制蛋白合成 不影响胰岛素直接分泌 格列奈类的特点 快速刺激胰岛素分泌 尤早期相胰岛素分泌 更好的模拟生理性胰岛素分泌 有利于控制餐后高血糖 在就餐时服用即可 不必在餐前半小时服用 发生空腹和餐后低血糖的可能性减小 口服后迅速吸收 15min起效 45 50分钟达峰值 半衰期1小时左右 3 4小时后作用基本消失 不影响心脏缺血预适应 对功能受损的胰岛 细胞可能起到保护作用 Joslin sDiabetesMellitus 2007 41 718 719 25 格列奈类与二代磺脲比较 InzucchiSE JAMA2002 287 360 72 26 格列奈类的适应证 27 那格列奈的起效快速 28 瑞格列奈达峰迅速更少发生低血糖 29 格列奈类改善早相胰岛素分泌 Walte

4、rY etal Diabetes2000 49 Suppl 1 A128 129 30 格列奈类改善早相优于磺脲类 过依 宁光等 中华内分泌代谢杂志 2005年 21 3 206 210 31 小结 32 33 二甲双胍通过激活AMPK降低血糖 ZhouG etal JClinInvest2001 108 1167 1174 34 AMPK参与体内多种代谢过程 LongYC etal JClinInvest 2006 116 1776 1783 35 脂肪组织 降低肝糖输出降低脂质合成提高脂质氧化 二甲双胍降糖机制全面针对病理生理多重干预 KirpichnikovD etal AnnInternMed 2002Jul2 137 1 25 33 F ryFetal Metabolism 1997Feb 46 2 227 33 DeFronzoRA etal JClinEndocrinolMetab 1991Dec 73 6 1294 301 GreenBD etal EurJPharmacol 2006Oct10 547 1 3 192 9 36 双胍类适应证 二甲双胍不增加体重 是肥胖

5、或超重糖尿病患者的一线治疗药物二甲双胍有助于血糖控制 减少糖尿病 1型或2型 患者的胰岛素用量防止IGT发展为糖尿病二甲双胍不适用于线粒体糖尿病 中国2型糖尿病防治指南 2010 37 二甲双胍药代动力学 38 二甲双胍的剂量 效应研究 GarberAJ etal AmJMed1997 102 491 7 39 二甲双胍降糖作用明显 存在剂量 效应关系 最小有效剂量0 5g 最佳剂量2 0g 国外有最大剂量每日3g的报道 二甲双胍的使用特点 现代糖尿病学 上海医科大学出版社 2000 40 双胍类药物不良反应 消化道反应金属味 厌食 恶心 呕吐 腹胀 腹泻乳酸性酸中毒 罕见 可发于老年人 缺氧 心肺 肝 肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30 存在维生素B12吸收不良 出现营养不良性贫血 Joslin sDiabetesMellitus 2007 41 722 41 二甲双胍的禁忌症 Joslin sDiabetesMellitus 2007 41 723 中国2型糖尿病防治指南 2010 42 43 噻唑烷二酮类 TZD 的作用机制 Ne

6、woraltherapiesfortype2DM SunderMudaliaretal Annu Rev Med 2001 44 PPAR RXR TZD 增加胰岛素敏感基因的转录 GLUT4 GLUT4 FATP FATP GLU aP2 ENZ FATTYACID 噻唑烷二酮类的的代谢与排泄 45 噻唑烷二酮类的应用 特点 可饭后半小时至1小时口服 食物对其影响不大 起效慢 一到两周起效 一月后达到最大疗效 主要用于其它降糖药物疗效不佳 特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者 有水钠潴留作用 可服用小量利尿剂减少水肿 但心功能不全者慎用 绝经期后女性要评价其基本状况 以避免骨质疏松风险 剂量 15 45mg 每天1 2次 处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用 吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势 Rosiglitazonepackageinsert 46 治疗时需监测肝功能 噻唑烷二酮类药物的不良反应 与磺脲类及胰岛素合用 可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留 颜面和下肢浮肿可增加心脏负荷 心功能不全患者禁忌使用可引起 肝功能异常 贫血和红细胞减少 Joslin sDiabetesMe

7、llitus 2007 41 726 47 罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件 StevenE etal NEnglJMed2007 356 1 15 http www nejm org 48 罗格列酮因心血管风险问题 欧洲退市 美国则严格限定其使用范围中国国家食品药品监督管理局和卫生部发文 要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理 对于未使用过该药的糖尿病患者 只有在无法使用其他降糖药 或使用其他降糖药无法控制血糖的情况下 才可考虑使用该药 正在使用该药的患者 应评估其心血管疾病风险 在权衡用药利弊后 方可继续用药 罗格列酮的使用在我国受到较严格的限制 中国2型糖尿病防治指南 2010 49 50 糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物的吸收降低餐后高血糖 阿卡波糖主要抑制 淀粉酶 作用于大分子多糖的消化过程 伏格列波糖和米格列醇选择性地抑制双糖水解酶 麦芽糖酶 蔗糖酶 使双糖分解为单糖的过程受阻 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 51 葡萄糖苷酶抑制剂的使用 52 葡萄糖苷酶抑制剂的药代动力学 药代动力学片剂量 53 葡萄糖苷酶抑制剂适应证 54 葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项 适用以碳水化合物

8、为主的饮食 50 对于蛋白质为主的饮食 效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服 不进食不服药从小剂量开始 逐步增加 以减少胃肠道反应单用不引起低血糖 与磺脲类 胰岛素合用时发生低血糖 只能用葡萄糖口服或静脉注射 口服其它糖类或淀粉无效 55 葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应 主要副作用为消化道反应 结肠部位 未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀 腹痛 腹泻 56 葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 现代糖尿病学 上海医科大学出版社 2000 57 58 肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平 引自 KiefferT EndocrineReviews 1999 20 876 913 版权所有 1999 TheEndocrineSociety DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 NauckMAetal Diabetologia 1993 36 741 744 经允许引自 CreutzfeldtW Diabetologia 1979 16 75 85 版权所有 1979Springer Verlag 59 肠促胰岛激素GLP 1和GIP的作用 Adaptedfro

9、mDruckerDJDiabetesCare2003 26 2929 2940 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372 DruckerDJGastroenterology2002 122 531 544 FarillaLetalEndocrinology2003 144 5149 5158 Tr mperAetalMolEndocrinol2001 15 1559 1570 Tr mperAetalJEndocrinol2002 174 233 246 60 由远端消化道L细胞分泌 回肠和结肠 以葡萄糖依赖的模式促进 细胞释放胰岛素以葡萄糖依赖的模式抑制 细胞分泌胰高糖素 从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活 由近端消化道K细胞分泌 十二指肠 以葡萄糖依赖的模式促进 细胞释放胰岛素在胰岛细胞系中增强 细胞增殖和存活 GLP 1 胰高糖素样肽1 GIP 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 以肠促胰岛激素为基础的治疗 作用机制 AdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003 12 1 87 100 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372 DPP IV dipeptidylpeptidaseIV 61 新型降糖药物 二肽基肽酶 4 DPP 4 抑制剂 DPP 4 可裂解GLP 1 导致GLP 1迅速水解 GLP 1 DPP 4 GLP 1无活性产物 DPP 4抑制剂 目前常见 Januvia 捷诺维 磷酸西格列汀 62 DPP 4抑制剂与GLP 1类似物的差异 63 互动问题 1 糖尿病治疗药物的作用点不包括A促进胰岛素抗体产生B促进胰岛素的分泌C减少小肠葡萄糖的吸收D增加靶细胞对胰岛素的敏感性 64 互动问题 2 吡格列酮的作用主要是A增加细胞对胰岛素的敏感性B促进胰岛素的分泌C减少小肠葡萄糖的吸收D减少胰岛素的破坏 65 互动问题 3 阿卡波糖的作用主要是A增加胰岛素的敏感性B促进胰岛素的分泌C减少小肠葡萄糖的吸收D减少胰岛素的破坏 66 互动问题 4 二甲双胍的作用不包括A抑制蛋白质转化为糖B促进胰岛素的分泌C减少小肠葡萄糖的吸收D增加细胞对胰岛素的敏感性 67 内容 68 单一治疗随着时间的延长血糖逐渐恶化

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