遗传病治疗与预防

1、第十三章 遗传病的治疗,一、外科疗法1矫正畸形:将遗传病所产生的畸形进行手术矫正，可收到较好效果。2改善症状 3替换病损组织器官,二、内科治疗（药物治疗）,1补其所缺:激素替代疗法适用于染色体病。分子病及酶病多数是由于蛋白质或酶的缺乏引起，故补充缺乏的蛋白质、酶或它们的终产物，常可收效。2禁其所忌：由于酶缺乏不能对底物进行正常代谢的患者，可限制底物的摄入量以达到治疗的目的。3去其所余：由于酶促反应障碍，体内贮积过多“毒物”，此时可使用各种理化方法将过多的“毒物”排除或抑制其生成。,（1）应用螯和剂 肝豆状核变性 铜离子 青霉胺 去铁胺B 铁蛋白（2）促排泄剂 家族性高胆固醇血症 消胆胺（3）代谢抑制剂（4)血浆置换或过滤 家族性高胆固醇血症 肝素琼脂糖 小球 氯化钙（5）平衡清除法（equilibrium depletion），对于某些溶酶体贮积病，由于其沉积物可弥散入血，并保持血与组织之间的动态平衡。如果注入一定的酶于血液以清除底物，则平衡被打破，组织中沉积物可不断进入血而被清除，周而复始，可逐渐达到去除“毒物”的目的。,三、出生前治疗,1内科疗法：给孕妇服药，通过胎盘达到胎儿。2外

2、科疗法：例如对先天性尿道狭窄的胎儿施行尿道狭窄修复术（将胎儿自母体取出进行手术后再放回子宫），可避免胎儿肾功能不全及肺发育不良（因胎尿是羊水重要来源，胎儿没有足量羊水吞入会导致肺发育不全）。,四、症状前治疗,五、基因疗法,基因治疗是治疗遗传病的理想方法，只有纠正了致病基因才能达到根治的目的。现代基因工程技术的发展，使基因治疗成为可能，给遗传病治疗带来了新的希望。,基因治疗（gene therapy）,（一）基因治疗的策略,生殖细胞基因治疗：生殖细胞基因治疗(germ cell gene therapy)是将正常基因转移到患者的生殖细胞（精细胞、卵细胞中早期胚胎）使其发育成正常个体，显然，这是理想的方法。体细胞基因治疗：体细胞基因治疗(somatic cell gene therapy)是指将正常基因转移到体细胞，使之表达基因产物，以达到治疗目的。,基因修正,基因添加,（二）基因转移的途径,活体直接转移(in vivo),在体转移(ex vivo),（三）基因转移方法：,1、物理法：包括电穿孔法和直接显微注射法 电穿孔法显微注射法微粒子轰击法2、化学法： 1021033、膜融合法：4、受

3、体载体转移法：5、同源重组法：将外源基因定位导入受体细胞的染色体上，在该座位因有同源序列，通过单一或双交换，新基因片段替换有缺陷的片段，达到修正缺陷基因的目的。,6、病毒介导基因转移：以病毒为载体（vector）,将外源目的基因通过基因重组技术，将其组装于病毒上，让这种重组病毒去感染受体宿主细胞。 两种病毒介导基因转移方法逆转录病毒载体(RV)：反转录病毒虽是RNA病毒，但有反转录酶，可使RNA转录为DNA，再整合到宿主细胞基因组。 DNA病毒介导载体(AV) ：DNA病毒包括腺病毒、SV40、牛乳头瘤病毒、疱疹病毒等。,逆转录病毒载体（M0-MLV) 结构：,Gag 病毒核心抗原基因Pol 逆转录酶基因Env 外壳蛋白基因,生活周期：,包装细胞是一种复制缺陷型病毒，可以包装目的基因的RNA成为重组病毒粒子，感染受体细胞后，将核酸整合到靶细胞染色体中。,应用原理,DNA病毒腺病毒,可插入较大基因片断游离于细胞基因组外持续表达稳定性差，要反复注入，造成免疫反应,（四）靶细胞的选择,靶细胞：是指接受转移基因的体细胞。选择靶细胞的原则是：易于取材，自体移植无排斥反应易于培养和导入基因移植时不

4、会因细胞老化而影响表达植入后，快速释放外源基因编码的蛋白质进入血管。,骨髓干细胞,皮肤成纤维细胞,肝细胞,肌细胞,外周血淋巴细胞,（五）反义技术 又称反义寡核苷酸（antisense oligodeoxynucleotides）技术是指利用人工合成的反义RNA和反义DNA来阻断基因的转录或复制，控制细胞生长在中间阶段,使编码蛋白质的基因能转录为mRNA，因而不能翻译成相应的蛋白质，以达治疗某一疾病的目的 。用反义DNA已对某些癌症进行临床试验。,（六）“自杀基因”疗法,自杀基因suicide gene or drug sensitivity gene,蛋白质,核苷类似物无毒的化疗药物前体,强毒性药物,肿瘤细胞自杀,HSV-tk、CD胞嘧啶脱氨酶,GCV5-FC,TK,磷酸化5-FU,参入、抑制DNA合成磷酸化, 胸苷嘧啶合成酶,旁观者效应：10%与90%调亡小体，吞噬毒性物质，缝隙连接,磷酸化,（七）基因治疗的应用,遗传病的基因治疗SCID: ADA腺苷脱氨酶T cellFH:家族性高胆固醇血症 门静脉血友病B 皮肤成纤维细胞,恶性肿瘤的基因治疗黑色素瘤：自杀基因疗法 反义核苷酸技术

5、抑癌基因疗法,病毒性感染的基因治疗,（八）基因治疗存在问题与伦理学存在着若干重要问题 1导入基因的稳定高效表达外源基因转移入病人体内细胞表达，首先与转移方法有关。化学和物理方法所导入的基因效率低，自然表达也差。 2导入基因的安全性基因治疗的安全性应确保不因导入外源目的基因而产生新的有害遗传变异，这是因为采用反转录病毒载体而引起的问题。3基因治疗与社会伦理道德体细胞基因治疗是符合伦理道德的，但试图纠正生殖细胞遗传缺陷或通过遗传工程手段来改变正常人的遗传特征则是引起争议的领域。,基因治疗必须具备下列条件：,选择适当的疾病，并对其发病机理及相应基因的结构功能了解清楚；纠正该病的基因已被克隆，并了解该基因表达与调控的机制与条件；该基因具有适宜的受体细胞并能在体外有效表达；具有安全有效的转移载体和方法，以及可供利用的动物模型。,第十四章 遗传病的预防,一、 遗传病的普查,对某一地区的人群进行普查，明确该地区危害严重的遗传病病种、危害程度、患者数量。普查的选点要有代表性要有专业性队伍应对所发生的危害严重 (即致死、致残)的遗传病进行登记。,二 、 遗传咨询(genetic counseling),

6、是在一个家庭中预防遗传病患儿出生的最有效的方法。,咨询者本人，或者配偶，或者子女可能有患遗传病的风险前瞻性遗传咨询回顾性遗传咨询咨询医师对疾病的准确诊断。绘制系谱并通过系谱分析确认遗传方式，计算出发病风险 (Bayes法)，以及可供选择的防治对策 。非专业的语言交谈的能力和医学心理学,遗传咨询的过程在门诊中进行，遗传咨询中，遗传咨询医师是起主导作用的，必须贯彻非指令性遗传咨询 的原则，即在一些婚育选择上，应按 “知情同意原则”由咨询者自主选择决定，而不能由咨询医师代为决定或提出强制性指令。有耐心和关心的态度(一)咨询会谈的准备对患者做必要的检查，明确诊断，绘出系谱。 (二)咨询会谈目的首先是帮助咨询者明白，再来说明发病风险。 注意对问题的侧重角度不同，对咨询者产生的影响也可能有所差异。就治疗与预防的方法与效果问题进行讨论。 有关预防再次生出遗传病患儿的对策：产前诊断、冒风险再次生育、不再生育、过继或认领、 人工授精 、终止恋爱或婚约 (三)随访(四)扩大的家庭遗传咨询,三、产前诊断,产前诊断（prenatal or antenatal diagnosis）又称宫内诊断（intraute

7、rine diagnosis）是对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形作了准确的诊断。产前诊断的适应症的选择原则一是有高风险而危害较大的遗传病二是目前已有对该病进行产前诊断的手段。,几种主要产前诊断方法,1X线检查 主要用于检查24周以柏胎儿骨骼先天畸形。但因X线对胎儿有一定影响，现已极少使用。2.超声波检查是一项简便对母体无痛无损伤的产前诊断方法。B型超声波应用最广，利用超声波能作出的产前诊断或排除性诊断。此外还可直接对胎心和胎动进行动态观察，并可摄象记录分析，亦可作胎盘定位，选择羊膜穿刺部位，可引导胎儿镜操作，采集绒毛和脐带血标本供实验室检查。 3.胎儿镜 胎儿镜（fetoscope）又称羊膜腔镜或宫腔镜，是一种带有羊膜穿刺的双套管光导纤维内窥镜。能直接观察胎儿，可于怀孕1521周进行操作。由于B超的应用，此方法已少用。,4.羊膜穿刺术 羊膜穿刺（amniocentesis）亦称羊水取样。抽取羊水最佳时间是妊娠1618周。经体外培养后，可进行染色体分析、酶和蛋白质检测、性染色质检查提取DNA作基因分析，也可不经培养，用微量技术作酶和蛋白质分析或直接提取DNA作基因诊断。5

8、绒毛取样 绒毛可经宫颈部取样，最好在B超监视下进行。绒毛取样（cvs）一般于妊娠79周时进行。绒毛枝经处理（与蜕膜严格分离）或经短期培养后进行染色体分析、酶和蛋白质检测和直接抽取DNA进行基因分析,6脐带穿刺术（cordocentesis） 经母腹抽取胎儿静脉血，可在B超引导下于孕中期、孕晚期（17-32周）进行。脐血可作染色体或血液学各种检查，亦可用于因羊水细胞培养失败，DNA分析无法诊断而能用胎儿血浆或血细胞进行生化检测的疾病，或在错过绒毛和羊水取样时机下进行，在一些情况下，可代替基因分析。7.孕妇外周血分离胎儿细胞这是一项非创伤性产前诊断技术，并易于被孕妇接受。孕妇外周血中的胎儿细胞至少有3种，即滋养叶细胞、有核红细胞和淋巴细胞。在孕妇外周血中的胎儿细胞数量虽然不多，但已有用单克隆抗体或以滋养叶细胞表面特异性抗原的抗体作为标记等来识别胎儿细胞。结合富集和纯化技术不断完善，如果方法能更加简便、经济，将可能在遗传病的预防中发挥作用。8植入前诊断 植入前诊断（preimplantation diagnosis）是利用微操作技术和DNA扩增技术对胚泡植入前进行检测。,四、新生儿筛查newborn screening),是对生出的遗传性代谢病患儿的筛查，筛查后即可进行症状前诊断，及时开始有效的治疗，可防止病损的出现。我国主要是对苯丙酮尿症 患儿和先天性甲状腺功能低下 患儿进行筛查。苯丙酮尿症的筛查(一)血样的采集一般在出生后56天，由于己摄入母乳，患儿血液申苯丙氨酸含量己明显升高，不易出现漏查。这时，也正是出院前的日期。从足跟部取血，用滤纸吸全血，晾干形成血斑。(二)细菌抑制法又称Guthrie检测 (Guthrie test)先天性甲状膜功能低下的筛查先天性甲状腺功能低下在我国的发生率约为1/4000，大部分用干燥甲状腺粉剂可以治疗。用血斑滤纸可予以确诊。在新生儿中逐个检测，一旦检出即可开始治疗。,五、携带者筛查六 、 遗传登记七 、先天畸形的预防,

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