《药物化学》课件——第九章 抗肿瘤药

2024/4/29,第九章,抗肿瘤药,运用抗肿瘤药的构效关系做好药品的储存、检验与使用掌握烷化剂类和抗代谢抗肿瘤药的结构类型及作用机制具有强烈的质量、安全卫生意识和严谨细致、诚实守信的工作态度；,具备良好的专业素质知识目标,技能目标,素质目标,了解氮芥类抗肿瘤药的发现历史；了解抗肿瘤天然产物、抗肿瘤抗生素及新型靶向抗肿瘤药掌握环磷酰胺、噻替哌、卡莫斯汀、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨蝶呤的化学结构、性质及应用目,录,第三节 抗肿瘤抗生素,第二节 抗代谢药物及构效关系,第一节 生物烷化剂,第四节 抗肿瘤天然产物,第五节 新型靶向抗肿瘤药,肿瘤及抗肿瘤药物,肿瘤,：细胞或变异细胞的异常增殖形成的肿块,治疗手段,01,以手术、放射和,化学药物治疗,为主，,免疫疗法、基因治疗为辅,化学治疗药物,02,生物烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤天然产物以及新型靶向抗肿瘤药,一、生物烷化剂,生物烷化剂,氮芥类,乙烯亚胺类,磺酸酯类,亚硝基脲类,盐酸氮芥、,环磷酰胺,替派、,塞替派,白消安,卡莫司汀,卤代多元醇类,二溴卫矛醇,（一）氮芥类抗肿瘤药的发现历史,芥子气（亲脂性强）,无色或淡黄色油状液体。

第一次世界大战期间被德国作为,军用毒气,使用对淋巴癌有治疗作用，但对人体,毒性太大,，不可能作为药物使用氮芥,（第一个抗肿瘤药）,（二）氮芥类抗肿瘤药的构效关系,氮芥类,-,氯乙胺类,载体部分,烷基化部分,发挥烷化作用的必需结构,改善这类药物在体内的吸收、分布以及提高药物的稳定性、选择性和抗肿瘤活性，并使其毒性降低三）氮芥类抗肿瘤药的作用机制,亚乙基亚胺离子,在脂肪氮芥中，R为脂肪烃基，具有供电子的性质，结构中的氯原子碱性较强，有利于-位上氯原子的离去，在生理条件和游离状态时发生分子内成环作用，形成亲电性的高活性,亚乙基亚铵正离子,，,极易与肿瘤细胞亲核中心发生烷化作用，使肿瘤细胞停止分裂，从而导致细胞死亡三）氮芥类抗肿瘤药的作用机制,芳香氮芥中氮原子上的孤对电子与芳基发生共轭作用，碱性较弱，无法像脂肪氮芥那样迅速形成稳定的环状亚乙基亚胺离子，而是,先失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应四）氮芥类抗肿瘤药的类别、结构和用途,类别,药物名称,药物结构,作用特点,脂肪,氮芥,盐酸氮芥,淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤,芳香,氮芥,苯丁酸氮芥,慢性淋巴细胞白血病,氨基酸,氮芥,美法仑,卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤,杂环,氮芥,环磷酰胺,广谱抗癌药，如恶性淋巴瘤等,甾体,氮芥,泼尼莫司汀,恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病,烷基部分,失去结晶水则液化为油状液体,吸电子、水解性,（前药）,（一）环磷酰胺的结构与性质,一水合物,发挥烷化作用的必需结构,磷酰基,（二）环磷酰胺的作用机制,环磷酰胺为,前药,，对肿瘤组织有高度选择性，对人体毒性比其他氮芥类药物小。

三）环磷酰胺的临床用途,抗肿瘤谱较广临床上主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，肺癌，神经细胞瘤，多发性骨髓瘤等，对卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌也有疗效乙烯亚胺类,塞替派,白色鳞片状结晶或结晶性粉末；,含有活性的乙撑亚胺基团的化合物；,遇酸，乙烯亚胺环易开环，,不稳定,；,不能口服主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱，疗效最好前药,，在肝中被肝,P450,酶系代谢生成替派而发挥作用甲磺酸酯类及多元醇类,白色结晶性粉末；,碱性条件下不稳定，易水解而失效，加热会加速水解主要不良反应为消化道反应和骨髓抑制主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其疗效优于放射治疗白消安,亚硝基脲类,无色至微黄色或微黄色的结晶或结晶性粉末；,不溶于水，注射用聚乙二醇的灭菌溶液；,对酸、碱均不稳定与其他抗肿瘤药物合用可增强疗效适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗卡莫司汀,金属铂配合物,亮黄色至橙黄色的结晶性粉末；,微溶于水，不溶于乙醇；,水溶液不稳定，可逐渐水解和转化为无活性的反式异构体与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用，无交叉耐药性，并有免疫抑制作用对睾丸癌、乳腺癌、肺癌等实体瘤有效，为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。

顺铂,有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性环磷酰胺体外无活性，在体内经代谢活化肿瘤组织中生成的烷化作用的代谢产物是,(),A.4-,羟基环磷酰胺,B.4-,酮基环磷酰胺,C.,醛基磷酰胺,D.,磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥,E.,氮芥,练习巩固,环磷酰胺体外无活性，在体内经代谢活化肿瘤组织中生成的烷化作用的代谢产物是（,D,）,A.4-,羟基环磷酰胺,B.4-,酮基环磷酰胺,C.,醛基磷酰胺,D.,磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥,E.,氮芥,练习巩固,二、抗代谢药,嘌呤,尿嘧啶,叶酸,抗代谢抗肿瘤药是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构进行细小改变作用机制：,抑制,DNA,合成中所需的,叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷,等所需代谢物的合成和利用嘧啶类抗代谢药,尿嘧啶,氟尿嘧啶,胞,嘧啶,尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快，利用生物电子等排原理，用卤原子代替氢原子合成了一系列的卤代尿嘧啶氟与氢的原子半径相近，且,C-F,键稳定，体内不易分解一）氟尿嘧啶的结构与性质,白色或类白色的结晶性粉末，可溶解于稀盐酸或氢氧化钠溶液中在空气及水溶液中均非常稳定，但遇亚硫酸钠较不稳定，遇强碱性酰亚胺易水解开环。

氟尿嘧啶（,5-FU,）,显有机氟化物的鉴别反应氟原子,遇溴试液可发生加成反应，使溴试液褪色不饱和双键,（二）氟尿嘧啶的临床用途,抗瘤谱较广，对治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等疗效显著，是治疗实体肿瘤的首选药物三）嘧啶类抗代谢药,盐酸阿糖胞苷,体内转化为具有抗肿瘤活性的三磷酸阿糖胞苷发挥作用临床上主要用于治疗急性粒细胞白血病，与其他抗癌药合用可提高疗效嘌呤类抗代谢药,该类药物主要为鸟嘌呤和次黄嘌呤的衍生物作用机制：干扰嘌呤类核苷酸的生物合成，影响,DNA,和,RNA,的合成，从而对肿瘤细胞产生细胞毒作用嘌呤,巯嘌呤,次黄嘌呤,（一）巯嘌呤的结构与性质,黄色结晶性粉末，在水或乙醇中极微溶解巯基遇光易氧化变色巯嘌呤,嘌呤环,酸性，还原性,巯基,（二）巯嘌呤的临床用途,各种类型的急性白血病，绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎，恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤叶酸类抗代谢药,叶酸与白细胞生成及红细胞发育有关二氢叶酸还原酶抑制剂可使四氢叶酸合成受阻，抑制,DNA,和,RNA,的合成，阻碍肿瘤细胞的生长叶酸,（一）甲氨蝶呤的结构与性质,橙黄色的结晶性粉末，几乎不溶于水，易溶于稀碱、稀盐酸强酸溶液中水解失活碱性,酸碱两性，水解失活,嘧啶环,甲氨蝶呤（,MTX,）,谷氨酸,（二）甲氨蝶呤的临床用途,临床上治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎。

大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救用氟原子置换尿嘧啶位上的氢原子，其设计思想是（）,A.,生物电子等排置换,B.,供电子效应,C.,增加反应活性,D.,立体位阻增大,E.,改变药物的理化性质，有利于进入肿瘤细胞,练习巩固,用氟原子置换尿嘧啶位上的氢原子，其设计思想是（,A,）,A.,生物电子等排置换,B.,供电子效应,C.,增加反应活性,D.,立体位阻增大,E.,改变药物的理化性质，有利于进入肿瘤细胞,练习巩固,课后作业,抗肿瘤药物包括哪几类？请列举出常用药物三、抗肿瘤抗生素,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质多肽类：,三、抗肿瘤抗生素,蒽醌类：,基本结构,四、抗肿瘤天然产物,（一）喜树生物碱,喜树碱、羟基喜树碱（水溶性差）、拓扑替康（半合成）,四、抗肿瘤天然产物,（二）长春花生物碱,夹竹桃科植物长春花全草中含有长春碱、长春新碱、长春地辛夹竹桃科植物长春花,长春碱,四、抗肿瘤天然产物,（三）鬼臼生物碱,鬼臼毒素（毒性较大）、依托泊苷、替尼泊苷（脂溶性高）鬼臼毒素：,-OH,依托泊苷,:,替尼泊苷,:,四、抗肿瘤天然产物,（四）紫杉烷类,紫杉醇、多西他赛,五、新型靶向抗肿瘤药,靶向治疗：,在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点比如肿瘤细胞内部的一个蛋白分子来设计相应的治疗药物，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。

在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用，大大改善了治疗效果一）伊马替尼,第一个获得批准的蛋白酪氨酸激酶抑制剂,治疗慢性粒细胞白血病和恶性胃肠道间质肿瘤,（二）吉非替尼,第一个选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，,临床主要用于既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗下列药物不属于抗肿瘤植物有效成分的是（）,A.,长春碱,B.,鬼臼毒素,C.,白消安,D.,紫杉醇,E.,喜树碱,练习巩固,下列药物不属于抗肿瘤植物有效成分的是（,C,）,A.,长春碱,B.,鬼臼毒素,C.,白消安,D.,紫杉醇,E.,喜树碱,练习巩固,主讲教师：赖惠芳,小,结,1.,掌握烷化剂类和抗代谢抗肿瘤药的结构类型及作用机制,2.,掌握环磷酰胺、噻替哌、卡莫斯汀、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨蝶呤的化学结构、性质及应用。