IL10家族研究进展概述

1、白介素IL-10家族及各成员研究进展概述目前，已经获得克隆的细胞因子至少有400种，各因子之间根据具体的功能、结构等相似之处，可以有多种分类标准。比如，螺旋细胞因子可以通过其受体的结构特征分为两类。类细胞因子主要包含IL-2、IL-4、IL-6和IL-12等，这类因子的受体在细胞外部均含有一个或多个保守的二硫键和色氨酸-丝氨酸-丝氨酸-丝氨酸（WSYWS）的膜近端序列。而类细胞因子缺乏WSYWS序列，主要有IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26以及III型IFN（IL-28A、IL-28B、IL-29）。在2002年正式确定将类白介素因子归为一个家族，即IL-10家族。在IL-10家族中，各成员之间的编码基因聚类关系很近，基因组的结构类似，蛋白质的一级结构相似，结合的受体结构相似。但是这些成员却具有不同的生物学功能，有的具有抗炎作用，有的却恰恰相反，具有促炎作用。有研究证明，不同来源的细胞因子，其靶标和免疫反应的相位也会发生变化，IL-10家族的高度多态性，可能就是由于表达细胞的多样性导致的（见表一）。除此之外，白介素IL-10家族介导的生物反应还有免疫

2、抑制、增强抗细菌和抗病毒能力、提高抗肿瘤活性以及促进自身免疫疾病中的自我耐受等（见表二）。从染色体定位及信号转导过程，可以看出IL-10家族之间存在不同。编码IL-10、IL-19、IL-20和IL-24的基因位于染色体1q32上，而IL-22、IL-26、IL-28A、IL-28B和IL-29编码基因位于染色体12q15上的IFN-基因聚簇。白介素IL-10与IL-10R1/IL-10R2结合，并导致STAT3的磷酸化，STAT3是IL-10的免疫抑制作用的关键转录因子。白介素IL-19、IL-20和IL-24通过IL-20R1/IL-20R2受体复合物诱导其信号传导。研究发现，白介素IL-20和IL-24优先与IL22RA1/IL-20R2受体复合物结合。IL-22和IL-26通过由IL-22R1 / IL-10R2或IL-20R1 / IL-10R2组成的受体复合物起作用。IL-28A、IL-28B和IL-29结合IFNLR1/IL-10R2组成的受体复合物。（见表一）表一：白介素IL-10家族各成员：表达细胞、受体、信号激活成员表达细胞受体信号激活IL-10单核、B、TIL-1

3、0R1/IL-10R2JAK1、STAT1、STAT3、TYK2IL-19单核IL-20R1/IL-20R2STAT1、STAT3IL-20单核、皮肤角质IL-20R1/IL-20R2、IL-22R1/IL-20R2JAK/STATIL-22激活T和NK、Th17IL-22R1/IL-10R2STAT3IL-24黑素细胞、Th2IL-20R1/IL-20R2、IL-22R1/IL-20R2STAT3IL-26单核、记忆TIL-20R1/IL-10R2STAT3IL-28，IL-29DCsIFNLR1/IL-10R2JAK1、STAT1、2、3、5表二：白介素IL-10家族各成员生物学功能及其临床应用成员生物学功能临床应用IL-10免疫抑制、抗炎伯基特淋巴瘤、恶性B细胞淋巴瘤IL-19皮肤发育、免疫调节牛皮癣、哮喘IL-20皮肤发育和炎症、造血牛皮癣、动脉粥样硬化、血管生成IL-22急性期反应、先天免疫克罗恩病、间质性肺病、类风湿性关节炎、牛皮癣IL-24细胞凋亡、表皮功能、炎症级联黑色素瘤、牛皮癣、炎症IL-26粘膜和皮肤免疫T细胞转化IL-28、IL-29抗病毒免疫力乙型肝炎/丙型肝

4、炎感染白介素IL-10家族各成员之间由于受体共享，使得他们之间相互作用，组成复杂的网络关系。如IL-19、IL-20和IL-24共享受体复合物IL-20R1/IL20R2，IL-20和IL-24也可以共同结合IL-22R1/IL-20R2受体。IL-24和IL-19结合IL-20R和DIRS1/IL-20R2复合物，可能诱导生长停滞和DNA损伤。IL-24和IL-20结合由IL-22R和DIRS1/IL-20R2组成的IL-20受体，而IL-19则不能。IL-19和IL-24引起某些细胞系培养物的生长抑制。然而，IL-19似乎更多地参与免疫反应，而IL-24和IL-20在肿瘤细胞凋亡中。IL-24抑制体外生长，并诱导多种人类癌细胞凋亡，而不诱导正常细胞的有害作用。在本文，将会详细的介绍IL-10家族各成员的基本研究进展及概述。白介素IL-10白介素IL-10基因定位于染色体1q31-32上，主要由单核细胞、T细胞（主要是Th1细胞）、B细胞、NK细胞、巨噬细胞产生，DC细胞和肥大细胞也可以产生IL-10，但单核细胞和B细胞是人IL-10的主要来源。白介素IL-10属于同源二聚体分泌物，

5、由2个亚基组成，分子量大小为18kd。IL-10受体由2个IL-10R1和2个IL-10R2链组成。当IL-10与受体复合物结合后，就会激活Janus激酶1（JAK1）和酪氨酸激酶2(TYK2)，信号转导和转录激活因子STAT1、STAT3（表一）。还有一些其他的激酶也可以被激活，比如丝裂原活化蛋白激酶和血红素加氧酶-1。白介素IL-10是抗炎因子，是免疫应答的重要调节剂。IL-10直接影响APC通过下调MHC II类和共刺激分子在巨噬细胞和单核细胞表面的表达而起作用。IL-10抑制许多促炎细胞因子、趋化因子和趋化因子受体的表达，并介导过敏原特异性免疫治疗中的过敏原耐受性。IL-10抑制TH1淋巴细胞产生的IFN-g和IL-2，抑制TH2淋巴细胞产生IL-4和IL-5。IL-10还可以抑制细胞表面抗原的表达，如CD23、CD80、CD86等。辅助功能的这种抑制主要是TH1和TH2细胞因子产生的抑制。近期研究数据表明，IL-10通过抑制T细胞共刺激分子CD28和诱导型T细胞共刺激因子的表达直接在T细胞上起作用，抑制T细胞相关因子的产生，从而调节T细胞活化的阈值。IL-10促进人B细胞的存

6、活、增殖和分化，并增加IgG4的产生。白介素IL-10在疾病研究方面的应用比较广泛。比如在人类过敏性疾病中，IL-10起着重要的调节作用。有研究证明健康受试者的呼吸道中IL-10表达量比哮喘和过敏性鼻炎患者的呼吸道中含量高。在小鼠敲除IL-10实验中，可以生成慢性结肠炎。IL-10对嗜酸性粒细胞存活和IL-4诱导的IgE合成具有抑制作用。IL-10属于细胞毒性T细胞的生长辅助因子。细胞免疫和过敏性炎症相关的细胞因子的表达会被IL-10抑制。白介素IL-10还可以刺激体液应答。白介素IL-19白介素IL-19是糖基化蛋白质分泌物，以单体形式存在。IL-19主要由单核细胞产生，其表达受到LPS、IL-4和GM-CSF的诱导。IL-19在B细胞中表达水平低。IL-19受体为IL-20R1和IL-20R2复合物，该复合物还可以结合IL-20和IL-24。IL-19与其受体结合后，通过自分泌和旁分泌的方式，活化单核细胞，释放IL-6、TNF-和许多活性氧。刺激IL-19促进TH2细胞反应，通过活化的T细胞诱导IL-4、IL-5、IL-10和IL-13的表达。在小鼠中，IL-19可以起到炎症反应的

7、作用，刺激IL-6和TNF-的产生并诱导细胞凋亡。白介素IL-19在疾病方面的研究主要是银屑病和过敏性疾病中的作用。在银屑病患者中观察到较低的循环水平和表皮IL-19表达增加。在牛皮癣患者中所涉及皮肤的基底和上皮角质形成细胞中IL-19水平升高。在哮喘患者中观察到血清中的IL-19水平是健康对照组的两倍。白介素IL-20白介素IL-20以单体形式存在，可以由多种细胞表达，但主要由单核细胞和皮肤角质形成细胞表达。与IL-19相似，IL-20的受体为IL-20R1/IL-20R2异二聚体复合物，但是IL-20还可以结合IL-22R1和IL-20R2组成的受体复合物。白介素IL-20在在皮肤中具有重要的功能。在转基因小鼠中，IL-20过度表达会导致皮肤异常，如角质化过度、增厚的表皮和紧密的角质层，小鼠在生长中被阻滞并在出生后的第一天内死亡。牛皮癣患者的皮肤中，IL-20蛋白高度表达。在银屑病患者的皮肤中IL-20和IL-19结合受体表达上调。IL-20在类风湿性关节炎患者的滑液中的浓度也较高。其他研究也表明IL-20在动脉粥样硬化和血管生成中具有潜在作用。在大鼠模型中，IL-20是缺血性疾病

8、中的血管生成因子，可用于治疗缺血性疾病患者。白介素IL-22白介素IL-22的受体是由IL-22R1和IL-10R2链组成的异源二聚体。由于免疫细胞不表达IL-22R1，所以IL-22尽管属于IL-10家族，但它的靶细胞没有免疫细胞。IL-22最重要的靶细胞发现于皮肤、肾脏、呼吸和消化系统中。IL-22在激活的T细胞中表达，在活化的NK细胞中有较低水平的表达。在T淋巴细胞亚群中，IL-22优先被CD41 TH细胞（TH17、TH22）表达。在巨噬细胞，成熟或未成熟的DC或非免疫细胞中没有发现IL-22的表达。白介素IL-22在疾病方面主要有以下研究结果。在牛皮癣、克罗恩病、间质性肺部疾病和类风湿性关节炎的患者中都具有IL-22蛋白或mRNA转录物水平升高的迹象，并且这些与疾病严重程度相关。IL-22可以产生抗微生物肽，可能在在先天性病原体防御中起重要作用。IL-22在肝细胞中诱导急性期反应物，并且可能在肝损伤中具有保护作用。IL-22在细菌感染和特应性皮炎中表达上调。尽管IL-22与炎性疾病有关，但也可能具有抗炎作用。白介素IL-24白介素IL-24，早期被称为黑素瘤分化相关基因-7，

9、是因为他是在健康黑色素细胞中表达的肿瘤抑制分子，属于糖基化蛋白，大小35kd。IL-24由正常黑色素细胞、T细胞和单核细胞表达，更准确一点的说法是由IL-4诱导型的单核细胞和TH2淋巴细胞产生。IL-24的受体为异源二聚体复合物IL-22R1和IL-10R2或IL-20R1和IL-20R2，引起STAT3的活化（表一）。白介素IL-24的主要研究方向是抑制肿瘤生长。首先，IL-24促进人单核细胞分泌TNF-和IL-6。其次，IL-24促进肿瘤细胞的凋亡。已有研究证明，Jak/STAT敲除小鼠，加入外源性IL-24后，仍然会出现肿瘤细胞凋亡，而Jak/STAT激活是不参与凋亡信号传导的。另外，IL-24不存在显著的副作用，如不会引起细胞因子风暴。因此，IL-24在癌症治疗新药研发方面具有重要意义。在I期临床试验中，注射携带IL-24的非复制型腺病毒载体，在肿瘤组织中耐受性良好，并诱导细胞凋亡。白介素IL-26白介素IL-26位于染色体12q15上（一个易感自身免疫和过敏性疾病的区域），为同源二聚体。IL-26主要由单核细胞、记忆T细胞、TH17细胞和NK细胞产生。IL-26受体为IL-20R1和IL-10R2构成的异源二聚体，结合后会引起STAT1和STAT3的磷酸化以及CXCL8（IL-8）、IL-10和细胞内粘附分子1（ICAM-1）的诱导表达。白介素IL-26由TH17细胞表达，可能在诸如克罗恩病的病症中具有促炎作用。IL-26（AK155）是由记忆细胞产生的新型细胞因子，并且在疱疹病毒感染后参与人T细胞的表型转化。白介素IL-28和IL-29白介素IL-28A、IL-28B和IL-29属于IFN-s，又分别被称为IFN-2、IFN-3和IFN-1，属于具有相同Jak/STAT信号通路的I型IFN共享的新细胞因子家族。IFN-s与I型IFNs在功能伤具有很多相同特征，比如抗病毒、抗增殖和抗肿瘤活性。尽管与I型

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