天使综合征诊疗指南
6页1、天使综合征诊疗指南概述Angelman氏症候群(天使综合征)(Angelman syndrome,AS)是一种由于母源15q11-13染色体区域的UBE3A基因表达异常或功能缺陷引发的神经发育障碍性疾病。主要表现为精神发育迟滞或智力低下,语言、运动或平衡发育障碍,快乐行为(如频繁发笑、微笑或兴奋),小头畸形,癫痫等。病因和流行病学母源UBE3A基因的表达或功能缺陷导致AS。已明确的分子遗传机制有4种:母源15q11-13缺失、父源15号染色体存在单亲二体(Uniparental disomy, UPD)、母源15q11.2-q13印记缺陷(imprinting defect, ID)和母源UBE3A基因发生致病突变。四种分子机制都导致了母源UBE3A基因的功能丧失。其中母源15q1113缺失最常见,多数约长57 Mb。UBE3A基因编码的泛素蛋白连接酶E3A参与了泛素化途径,对特定蛋白进行降解。在人类胎儿脑组织和成人额叶皮质中,UBE3A基因主要表现为母源表达,父源因甲基化不表达。正常情况下,神经系统由功能性泛素-蛋白酶体系统进行平衡或维持,当UBE3A失功能时则可能影响该系统,引起患
2、者黑质、纹状体、海马及小脑浦肯野细胞蛋白泛素化异常。另外,泛素-蛋白酶体系统对细胞功能也至关重要,包括信号转导、细胞周期进程、DNA修复和转录调节。然而,该疾病导致泛素化异常的具体病理生理机制尚不完全清楚。AS在欧美人群患病率为1/24 0001/12 000。我国多为散发报道,尚无相关流行病学调查报告。临床表现患者在新生儿期常无异常表现。首发症状是6月龄左右出现发育迟滞表现,但典型临床表现多在1岁后出现,临床确定诊断往往需要数年时间。按照临床表现出现频率不同分为:均出现的表现(100患者)、经常性表现(80以上患者)、相关性表现(2080患者)3类。1.均出现的表现 正常孕产史和出生头围;无出生缺陷和生化指标异常;颅脑MRI/CT除轻微皮质萎缩、髓鞘发育不良外,多无结构异常;运动里程碑落后而无倒退;612个月出现严重发育迟缓;语言障碍显示为无或极少量词汇,重复性语言和非语言交往能力强于表达性语言能力;运动或平衡障碍常表现为共济失调以及四肢震颤;异常的行为特征表现为频繁大笑或微笑、明显的兴奋动作或快乐举止、常伴拍手或多动。2.经常性表现 头围增长落后,随访至2岁仍表现为小头畸形;3岁前
3、常出现癫痫;异常脑电图:特征性高波幅棘-慢波。3.相关性表现 枕部扁平;喜吐舌;吸吮或吞咽障碍;婴儿期喂养困难;肌张力低;巨大下颌;牙间隙宽;频繁流涎;过度咀嚼动作;斜视;皮肤色素减退,与家人相比头发和眼睛颜色浅(仅见于缺失型);下肢腱反射亢进;上举或弯曲上肢,尤其是行走时;步基宽;对热敏感性高;异常睡眠-觉醒周期、睡眠少;迷恋水、纸、塑料;进食相关行为异常;肥胖(多见于年长、非缺失型患者);脊柱侧凸;便秘。辅助检查1.遗传学检查 遗传学检查为该病确诊手段。具体包括DNA甲基化分析,这类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技术(MS-MLPA)、甲基化PCR(MS-PCR)等;UBE3A基因序列分析;SNP-array芯片分析可以检测15号染色体的微缺失和UPD。2.脑电图 AS具有相对特征性的EEG异常,常能在临床症状明显前及基因诊断前提示本病,从而有助于早期诊断。目前比较公认的AS特征性异常EEG包括3种图形:图形;图形;后头部棘慢波图形。诊断符合AS临床诊断标准共识和(或)分子遗传学检测结果表明母源UBE3A等位基因存在表达或功能缺陷时,即可给予诊断。AS临床诊断共识标准包括均出
4、现表现(几乎全部患者均出现的表现)、经常性表现(超过80患者出现的表现)以及相关性表现(少于80患者出现的表现)。均出现的表现包括发育迟滞、语言障碍、运动或平衡障碍,通常是步态障碍和(或)肢体颤动、行为独特包括频繁大笑/微笑;明显的快乐举止、易兴奋性,往往伴有手颤和运动过度行为等。经常性表现包括头围发育延迟、癫痫发作以及特征性异常脑电图(高波幅棘-慢波等)。相关性表现包括平枕/枕骨凹陷、下颌突出、宽嘴、齿缝稀疏、频繁流口水、过多的嘴部动作、肤色及发色浅淡、运动时屈曲手臂、睡眠障碍等。不同发病机制患者在诊断过程中采取的诊断手段不同。遗传学检测首先选择的是DNA甲基化分析,这类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技术(MS-MLPA)、甲基化PCR(MS-PCR)等,可诊断母源15q11.2-q13缺失、父源单亲二体(UPD)或印记缺陷(ID)所致的天使综合征,上述方法可诊断80左右的患者。如果DNA甲基化分析结果正常,则可以考虑进行UBE3A基因序列分析,该方法可使大约10的患者得到确诊。另外,仍有约10患者由于尚未明确的致病机制而无法从分子遗传学确诊,只能依据典型表现做出临床诊断。SN
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