《otch信号通路》ppt课件.ppt

notch信号通路,,,Notch基因最早于1917年由Thomas Hunt Morgan在果蝇中发现．因其功能部分缺失会在果蝇翅膀的边缘造成切迹而命名，1980年此基因首次被克隆出来 Notch信号通路是一条影响细胞命运的、保守而重要的信号转导通路，几乎涉及所有细胞的增殖和分化活动，在调节细胞分化，增殖和凋亡，及一系列生理、病理过程中都起重要作用Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL蛋白）和CSL（一类DNA结合蛋白）等组成Notch及其配体均为单次跨膜蛋白 途径可概括为：Delta→Notch→酶切→ICN→进入细胞核→CLS-ICN复合体→基因转录成员,成员,notch配体 notch受体 转录因子CSL 调节因子 相关的酶 notch信号靶分子,notch配体,即，Delta/Serrate/LAG-2 (DSL)家族 在果蝇中Notch个配体为Delta和Serrate，线虫为Lag-2，取首写字母，Notch的配体又被称为DSL蛋白（在哺乳动物中叫做Jagged） 特点： ①单次跨膜蛋白糖蛋白 ②胞外有数量不等的EGF样重复区 ③N 端有一个结合 Notch 受体必需的 DSL基序 ④与Notch 受体不同的是, 配体分子的胞浆区很 短, 只有70~ 215个氨基酸残基.,Notch 受体 异源二聚体 约300kb的蛋白,胞外亚单位（ECN） EGF样的重复片段（EGF-R） 3个lin12重复片段（LNF） ——阻止Notch受体在结合Notch配体前的异常激活,跨膜亚单位（NTM）,RAM23结构域（RAM） 与csl结合 cdc10/ankrin重复片段（ANK） C-末端的PEST序列（P)，与Notch蛋白的降解有关 NCR （调节功能） notch1-notch4 TAD（转录激活区）notch1.notch2与果蝇dnotch 2个核定位信号(nuclear localization signal，NLS）,,,转录因子 CSL,哺乳动物------CBF1 果蝇----------Suppressor of Hairless (Su(H)) 线虫---------Lag-1 CSL能识别并结合特定的DNA序列（GTGGGAA），这个序列位于Notch诱导基因的启动子上。

ICN不存在时，CSL为转录抑制因子 当结合ICN时，CSL能诱导相关基因的表达加工或调节分子,起始或调节Notch受体的蛋白裂解过程 Furin 样转化酶 将notch从单链前体→异源二聚体，然后被转运到细胞膜,、ADAM 金属蛋白酶家族 ADAM 10/Kuz Kuz ( Kuzbanian) ADAM 17/TACE,,,、早老素（presenilin） 早老素 1/2，Pen-2，Aph1 和 Nicastrin 组成的 γ-促分泌酶复合体酶切释放 Notch 受体的活化形式 NICD,,最近研究表明, 哺乳动物中 ps、nieastrin、 Aph一l 和 pen 一2 四个膜蛋白在高尔基体中共同组装成有活性的 Y - 分泌酶,催化 Notch 蛋 白水解 认为 P S 是真正切割 Notch 的酶,而 nieastrin Aph一l 和 pen 一2可能通过修饰ps酶或其底物来 调控γ-促分泌酶复合体酶的活性,调节因子, 胞外的Fringe蛋白（FNG） 抑制Delta和Serrate配体对Notch受体的激活 胞内的Deltex（Dtx） Numb蛋白——抑制notch信号,Notch信号的靶基因,多为碱性螺旋-环-螺旋类转录因子（basic helix-loop-helix，bHLH） 它们又调节其它与细胞分化直接相关的基因的转录。

如哺乳动物中的HES（hairy/ enhancer of split）、果蝇中的E（spl） （enhancer of split）及非洲爪蟾中的XHey-1，人类的Hes1，Hes5等。