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外源化学物毒性作用的影响因素第五章外源化学物毒性作用的影响因素 2影响毒性作用的因素Ø 化学物因素；Ø 机体因素；Ø 环境条件；Ø 化学物的联合作用 3第一节 化学物因素 45一、化学结构 研究意义Ø 开发高效低毒的新化学物；Ø 推测新化学物的毒作用机制；Ø 预测新化学物的毒性效应；Ø 预测新化学物的安全接触限量6化合物的化学化合物的化学结构构化合物的理化性化合物的理化性质化合物的化学活性化合物的化学活性化合物的生物化合物的生物活性活性7HHHHHH麻醉作用抑制造血机能CH4Ø 苯(一)取代基的影响8HHHHHHNH3麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能9HHHHHHNO3麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能10Ø 烷烃类ü 取代基愈多，毒性愈大CH4

反应停的S（-）镜像物比R（+）镜像物有更强的胚胎毒性13HHHHHHNO3NO3HHHHHHNO3NO3HHHHHHNO3NO314 某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转运和生物转化的各个阶段都可能受到影响 15 酶通常以高度立体和对映体选择性方式与其底物交互作用，对对映体区别对待，不同的同分异构物代谢的比率可能不同16Ø 甲烷和乙烷；Ø 丙烷起：麻醉作用、脂溶性；（三）同系物的碳原子数和结构的影响CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH319-氟羧酸的比较毒性Ø 碳原子数是奇数的毒性大于偶数；Ø 直链化合物毒性大于异构体：庚烷 > 异庚烷，正己烷 > 新己烷；Ø 成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷烃的麻醉作用 > 开链烃20(四)分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加，其毒性亦增加 乙烷 < 乙烯 < 乙炔 21 外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收五）与营养物和内源性物质的相似性Ø 氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；Ø 铬和锰通过铁转运机制吸收；Ø 铅在肠管经由钙转运系统主动吸收；Ø 百草枯通过主动吸收进入肺组织22 试图寻找出分子的结构与其效应的定量关系，预测新分子的生物活性。

毒性与化学结构的关系研究QSAR定量构效关系（quantitative structure activity relationship，QSAR）23Ø 化学物在体内转运与其疏水性()有关；Ø 在作用部位反应与其电性效应参数()和立体效应参数(Es)有关 Hansch方程Log 1/c = a + b + cEs + d24QSAR分析方法分类Ø 第一类采用的结构描述为分子的整体物化性质，如偶极矩、溶解度、亲电性等；Ø 第二类取分子的局部的拓扑性质，即基因、碎片等为结构描述因子得出与特定活性有关的性质或性质组合 26 化学物的理化特性对于它进入机体的机会和在体内的代谢转化过程均有重要影响 二、理化性质27Ø 砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3）Ø 铅化物固态化学物Ø 氟化氢 (HF)、氨；Ø 二氧化氮 (NO2)气态化学物(一)溶解性28Ø 脂/水分配系数大：简单扩散，通过生物膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统；Ø 脂/水分配系数小：离子化基团，在生理pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收，易随尿排出体外 Ø 血/气分配系数29Ø 亲水性小分子(<200)：能经膜孔(直径为0.4nm)以滤过方式越过膜；Ø 离子化合物（小离子）：钠离子为水合物，则不能通过膜孔。

二）大小30 分散度越大粒子越小，其比表面积越大，表面活性越大分散度Ø 引起金属热；Ø 影响进入呼吸道的深度；Ø 影响进入呼吸道的溶解度31Ø 大于10μm颗粒在上呼吸道被阻；Ø 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部；Ø 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出；Ø 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁32Ø 挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸气压，易于经呼吸道吸入三）挥发性Ø 经皮吸收的液态化学物，挥发性大的较挥发性小、粘稠不易去除的危害性小Ø 挥发性的化学物加入饲料后可因挥发而减少接触剂量 33 在密闭的、长期空气不流通的空间，有毒气体可能因比重不同而分层 火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生 (四)比重34Ø pKa值不同的化学物在pH不同的局部环境中电离度不同，影响其跨膜转运；(五)电离度和荷电性Ø 微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸道的阻留率 35三、不纯物和化学物的稳定性Ø 不纯物包括原料、杂质、副产品、溶剂、赋形剂、稳定剂和着色剂等 Ø 不纯物可能影响受检化学物的毒性，影响对受检化学物毒性的正确评价Ø 毒物的不稳定可能影响毒性36 毒物可经不同途径进入机体。

由于途径不同，毒物在体内经历的过程各异，因而对毒物作用亦产生明显影响 四、毒物进入机体的途径37第二节 机体因素38Ø 动物的不同物种、品系和个体，对同一化学物的毒性反应有量和质的差异Ø 个体之间的反应可存在较大差异Ø 化学毒物一般只造成一个或几个组织器官的损害 个体差异的表现39引起个体差异的机体因素Ø 物种间遗传学的差异；Ø 个体遗传学的差异；Ø 机体的其他因素 40 不同物种、种属、品系的动物的解剖，生理，遗传学和代谢过程均有差异一、物种间遗传学的差异（一）解剖、生理的差异Ø 肝脏分叶；Ø 发情期；Ø 体细胞染色体的数目Ø 脉率（次/分钟）41Ø 量的差异(二) 代谢的差异 占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同Ø 质的差异代谢酶的差异42 1990年美国正式启动人类基因组计划(Human Genome Project，HGP) 2001年2月美、英、日、法、德、中等六国科学家和美国Celera公司分别公布人类基因组精细图谱 （三）物种间遗传因素的影响43人类基因组精细序列基本数据Ø 人类基因组约3.91Gbp，约39000个基因。

每个基因平均27Kbp基因数不超过4万个Ø 基因数是线虫或果蝇的2倍，人有而鼠没有的基因仅300个Ø 已发现和定位26000功能基因，其中42%未知功能，初步确定30多种疾病基因 44 一个基因座位的最常见的等位基因频率不超过0.99，这个基因即具有多态性它表明在群体中>1%的部分存在各自不同的等位基因形式，它们的基因产物的结构和活性有所不同二、个体间遗传学的差异基因多态性45Ⅱ相酶 1．谷胱苷肽转移酶(GST) 2．其它Ⅱ相酶 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、 乙酰基转移酶(NAT) 代谢酶的多态性Ⅰ相酶 1．氧化代谢酶 (细胞色素P-450) 2．酯酶 3. 环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) 46Ø 分析和确定200多种已知环境疾病易感性基因的遗传序列多样性资料Ø 建立基因多态性数据库；Ø 明确基因多态性如何影响暴露于特定毒物或致癌物的发病危险性或耐受性 环境基因组计划(Environmental genome Project，EGP)47Ø 推动有重要功能意义的环境应答基因的多态性研究，确定它们引起环境暴露致病危险性的差异；Ø 推进基因-环境相互作用对疾病影响的流行病学研究。

环境基因组计划的主要目的48环境基因组计划研究的环境有关疾病Ø 癌；Ø 肺疾病；Ø 神经退化疾病；Ø 发育疾病；Ø 出生缺陷，Ø 生殖功能；Ø 自体免疫疾病 49环境基因组计划研究10类环境反应基因Ø DNA修复基因；Ø 外源化学物代谢基因；Ø 代谢基因；Ø 信号转导基因；Ø 受体基因Ø 介质基因；Ø 参与氧化过程的基因；Ø 介导营养因素的基因；Ø 细胞周期控制基因；Ø 细胞药物敏感基因50图5-1 环境反应基因 51 机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复这些过程是由于不同功能的酶参与的各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异修复功能的个体差异52 蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结合有高度的特异性与敏感性，结果会影响到外源化学物的生物活性高等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受体上受体本身可产生变异，它在细胞表面上分布的数量在不同个体、不同的生理状态下均可有差异受体与毒作用敏感性53 机体的健康状况、免疫状态、年龄、性别、营养状况、生活方式等因素对于毒作用的敏感性可以产生不同程度的影响。

三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响54Ø 遗传缺陷或遗传病的毒作用敏感性高（一）健康状况Ø 疾病的损害和某种化学物作用相同时，接触化学物往往会加剧或加速毒作用的出现Ø 免疫状态过低或过高都可产生不良后果Ø 不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影响药物代谢和分布55Ø 新生儿和老人胃酸分泌较少，因此可改变某些化学物的吸收；Ø 肠的运动性也可受年龄影响而改变化学物的吸收位置；Ø 婴儿肠管菌丛缺乏可影响化学物吸收前的转化； (二)年龄1．生物转运的差异56Ø 婴儿血浆pH降低也将会影响某些化学物与蛋白质结合、分布和排泄Ø 新生儿血-脑脊液屏障不健全，通透性高，易产生神经毒性Ø 婴儿和老人血浆蛋白质和血浆清蛋白水平都较低，可能减少与化学物的结合，增加游离化学物的浓度 Ø 婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管分泌都较低，减弱化学物清除，延长接触时间，导致蓄积毒性增加57①婴儿的药物代谢酶不完善，同工酶的构成比与成年动物可能有非常大的差异2. 药物代谢酶系统 新生小鼠中，需代谢失活的环己烯巴比妥的睡眠时间为成年小鼠的70倍，使成年小鼠睡眠时间小于1h的剂量对乳鼠有致命的毒性；四氯化碳在新生大鼠中无肝毒。

58Ø 氯霉素90％与葡萄糖醛酸结合，新生儿期葡萄糖醛酸结合的缺乏导致未变化的氯霉素持续高血浆水平，可导致人类婴儿严重的发绀和死亡；Ø 胆红素与葡萄糖醛酸结合不足可提高自由胆红素的水平，加上血-脑脊液屏障不健全，可引起新生儿黄疽并导致脑损害 59 ②老年动物对某些化学物的药物代谢能力较年轻成年动物低 普萘洛尔和利多卡因的清除在老年人可能减少可能导致毒性并与成年动物有差异60年年年年龄龄毒毒毒毒作作作作用用用用代代谢后毒后毒性减弱性减弱代代谢后毒后毒性增性增强酶活性活性幼年幼年成年成年老年老年61 CS2通过抑制多巴胺-羟化酶，使多巴胺转化成肾上腺素的能力下降而作用于神经系统锥体外系老年人神经递质的合成能力下降，肾上腺受体亦趋于减少，对神经毒物CS2的敏感性明显增加 3．神经系统62 环己烯巴比妥的生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠中长得多，诱导的睡眠时间也比雄大鼠长(三)性别1．一般雄性代谢化学物比雌性更快速63 2, 4-二硝基甲苯对雄性大鼠的致肝癌性更强，是由于在雄性中其葡萄糖醛酸结合物更多由胆汁排泄，随后在肠管被解离、还原后再吸收，此还原产物有致肝癌性。

2．排泄的性别差异64 氯仿对小鼠的肾毒性，性别差异在青春期时出现，雄性比雌性更敏感，阉割雄性动物能消除性别差异，随后给予雄激素可恢复性别差异在体外，来自雄性肾脏的微粒体比来自雌性小鼠的对氯仿的代谢快10倍3．性别差异受激素和遗传因素影响65 动物的营养状态公认对药物代谢、分布和毒性有重要的影响四)营养条件66 动物喂以含蛋白量为5%的饲料与含20%蛋白饲料的动物相比较，微粒体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非结合化学物的血浆水平增加，酶活性显著丧失：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌性减少 1．蛋白质缺乏67 可减少微粒体酶的水平和活性，使乙基吗啡，环己巴比妥和苯胺代谢减少脂类是细胞色素P-450所必需的 2．脂肪酸缺乏68 易减少化合物的代谢饥饿或饮食改变可能减少必要的辅助因子，如Ⅱ相结合反应必需的硫酸盐的耗损动物整夜禁食可能因正常水平的谷胱甘肽50%被消耗，影响对乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性3．矿物和维生素缺乏69 限量饮食是指给予动物应有饲料量的60%，但补充足够的维生素和矿物质。

可以延长动物的寿命，对于肿瘤的自然发生和化学诱癌有抑制作用 限量饮食可增加大鼠肝、肾的GST活性，减少致癌物加合物的形成 70 动物笼养的形式、每笼装的动物数、垫料和其他因素也能影响某些化学物的毒性五）动物笼养形式71 大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛具有攻击性异丙基肾上腺素对单独笼养3周以上的大鼠的急性毒性明显高于群养的大鼠养于“密闭”笼（四壁和底为薄铁板）内的群鼠对吗啡等物质的急性毒性较养于“开放”笼（铁丝笼）中的大鼠为低72第三节 环境因素73 环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变，如改变通气、循环、体液、中间代谢等并影响化学物的吸收、代谢、毒性一、气象条件（一）温度74 高温引起动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量减少使经皮和经呼吸道吸收的化学物吸收增加；经胃肠道吸收减少，随汗液排出增加，经尿液排出减少75 58种化合物在不同环境温度(8℃、26℃和36℃)下对于大鼠LD50的影响Ø 55种化合物在36℃高温环境下毒性最大，26℃环境下毒性最小；Ø 引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低；Ø 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8℃时毒性最高。

76 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间 （二）气湿77 一般变化不大气压增加往往影响大气污染物的浓度，气压降低可以因降低氧分压而增加CO的毒性 (三)气压78 生物体的许多功能活动常有周期性的波动如24h的（昼夜节律）或更长周期（季节节律）的波动二、季节或昼夜节律79种属种属种属种属试试 剂剂给药时间给药时间毒作用表毒作用表毒作用表毒作用表现现小鼠小鼠小鼠小鼠苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥2:00 Pm2:00 Pm睡眠睡眠睡眠睡眠时间时间最最最最长长2:00 Am2:00 Am睡眠睡眠睡眠睡眠时间时间最短最短最短最短人人人人水水水水杨杨酸酸酸酸8:00 Am8:00 Am排出速度慢，体内停留排出速度慢，体内停留排出速度慢，体内停留排出速度慢，体内停留时时间长间长8:00 Pm8:00 Pm排出速度快，体内停留排出速度快，体内停留排出速度快，体内停留排出速度快，体内停留时时间间短短短短大鼠大鼠大鼠大鼠苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥钠钠春春春春 季季季季睡眠睡眠睡眠睡眠时间时间最最最最长长秋秋秋秋 季季季季睡眠睡眠睡眠睡眠时间时间最短最短最短最短化学物的毒性因给药时间或季节不同而异80Ø 昼夜节律受体内某种调节因素所控制；Ø 受外环境因素如进食、睡眠、光照、温度等调节；原因Ø 与肝谷胱甘肽浓度的节律有关，而谷胱甘肽浓度的昼夜节律又与喂饲活动有关；Ø 季节差异与动物冬眠反应或不同地理区域的气候有关。

81第四节化学物的联合作用82 两种或两种以上外源化学物同时或先后进入机体，产生的毒性效应被称为联合作用 Ø 非交互作用；Ø 交互作用83 若每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅毒效不同它们对机体产生的毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应的算术总和一）非交互作用1．相加作用 (addition joint action)84毒物毒物A效效应C靶靶器器官官85毒毒物物B靶靶器器官官效效应C86毒物毒物A毒毒物物B效效应C靶靶器器官官效效应C87 各化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能不同，各化学物表现出各自的毒性效应效应相加是由混合物中每个化合物的反应的总和决定的相加效应2．独立作用(independent action)88毒物毒物A效效应A靶靶器器官官α89毒毒物物B靶靶器器官官 效效应B90毒物毒物A毒毒物物B效效应A效效应B91反应相加和剂量相加的差别Ø 反应相加，当各化学物剂量低于无作用水平，即各化学物造成的反应为零时，总联合作用为零；Ø 剂量相加，各化学物低于无有害作用水平可发生联合毒作用，低剂量的混合暴露，剂量相加可能导致严重的毒性。

92 两种或两种以上化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，在毒理学中称之为化学物对机体的交互作用（interaction）（二）交互作用93 交互作用可以是相互之间的化学反应或对吸收和排泄过程的相互影响，最重要的是酶诱导和（或）抑制作用，化学物通过影响生物转化酶的量影响其他化学物的毒性如果两种化学物竞争同一个受体，可发生毒效学的交互作用 94 化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，毒性增强，称为协同作用1．协同作用 (synergistic effect)95毒物毒物A效效应B毒毒物物B效效应A效效应C96 一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用2. 加强作用(potentiation joint action)97 化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用 其机制可以是功能拮抗、化学拮抗或灭活、处置拮抗、受体拮抗3. 拮抗作用(antagonistic join taction)98Ø 气温在30℃以上时，酚和甲醛的联合毒性作用增强；Ø 紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯苯的抵抗力降低；而最适剂量的紫外线照射，可提高机体对六氯苯的耐受性；Ø 噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用。

99毒物毒物A效效应B毒毒物物B效效应A效效应C100谢 谢 ！101。