拉米夫定片说明书.docx

核准日期:修订日期:拉米夫定片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告已有报道，单独服用核苷类似物或其复方药物，包括拉米夫定和其他抗逆转录病毒药，可引起乳酸酸中毒和严重肝肿大，伴随脂肪变性，包括有致死的病例乳酸酸中毒和重度肝肿大据报道，核苷类似物单药或合并用药治疗时（包括本品）出现过乳酸酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性，包括致死病例如果临床或实验室检查结果表明乳酸酸中毒或出现明显肝毒性，需暂停治疗（见【注意事项】）中止本品治疗后的乙肝恶化中止抗乙肝治疗（包括本品）患者有报道出现重度急性乙肝发作中止抗乙肝治疗的患者应至少在数月内随访期间密切监测临床和实验室检查方面的肝功能情况如必要，可重新开始抗乙肝治疗（见【注意事项】）未知或未治疗人免疫缺陷病毒（HIV-1）感染患者使用本品时的HIV-1耐药风险本品未批准用于HIV-1感染治疗，因为本品中的拉米夫定剂量为亚治疗剂量，单药治疗不适用于HIV-1感染未知或未治疗的HIV-1感染的慢性乙肝感染患者可能出现HIV-1耐药，应在本品治疗前和治疗期间定期向所有患者提供咨询和检查（见【注意事项】）药品名称】通用名称：拉米夫定片英文名称：LamivudineTablets汉语拼音：LamifudingPian【成份】本品主要成份：拉米夫定化学名称：（-）-1-［（2R，5S）-2-（羟甲基）-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基］胞嘧啶化学结构式:nh2ON分子式：C8H11N3O3S分子量：229.26【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

适应症】本品适用于治疗伴有丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗规格】0.1g【用法用量】本品应在对慢性乙型肝炎治疗有经验的医生指导下使用，推荐剂量为每日一次，每次100mg饭前或饭后服用均可疗程?对于HBeAg阳性的病人，根据已有的研究资料，建议应用本品治疗至少一年，且在治疗后发生HBeAg血清转换（即HBeAg转阴、HBeAt阳性），HBVDN转阴，ALT正常，经过连续2次至少间隔3个月检测确认疗效巩固，可考虑终止治疗对于HBeAg阴性的病人，尚未确定合适的疗程，在发生HBsAg血清转换或治疗无效（HBVDNA水平或ALT水平仍持续升高）者，可以考虑终止治疗对于疑似出现YMD变异但尚未被证实的病人，如果其HBVDN和ALT水平仍低于治疗前，可在密切观察下继续用药；一旦检测到YMD变异，应在密切监测下由医师视具体病情采取适宜的方案调整；如果其HBVDN和ALT持续在治疗前水平以上，应加强随访，在密切监察下由医师视具体病情采取适宜的方案调整如果经过2次至少间隔3个月检测确认HBeAg血清转换，HBVDN转阴，可考虑终止治疗对于在本品治疗过程中合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。

如果治疗期间HBVDNA和ALT仍持续在治疗前水平以上，治疗前HBeAg阳性的病人未出现HBeAg血清转换，提示治疗无效，可考虑终止拉米夫定单药治疗，调整治疗方案对于有肝脏组织学检查等其它临床指征显示，在本品治疗过程中出现病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗如果终止拉米夫定治疗，在停药后至少4个月内，医生应对病人进行密切随访观察（随访频率根据病人情况而定），定期检测ALT和胆红素水平，HBVDNA和HBeAg情况，以防肝炎复发4个月后，可根据临床需要继续随访病人肾功能损伤者：由于肾清除功能下降，中度至严重肾功能损害者服用本品后，血清拉米夫定浓度（药时曲线下面积AUC有所升高考虑到剂量调整的准确性，拉米夫定100mg片剂禁用于血清肌酐清除率<50ml/min的慢性乙型肝炎病人，请使用拉米夫定口服溶液调整给药剂量（参考拉米夫定口服溶液说明书）肝功能损伤者：对有严重肝功能损伤者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究数据表明，除非患者合并肾功能损害，否则单纯肝功能不全不会对拉米夫定的药代动力学有显著影响药代动力学研究结果提示，对有中度或重度肝脏损害的患者不必调整用药剂量。

不良反应】以下不良反应在【注意事项】中有详细描述：乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大停止治疗后乙型肝炎加重出现耐药性HIV-1感染的风险出现耐药性HBV感染的风险临床试验数据在【注意事项】中也描述了在使用拉米夫定时报告的多种严重不良反应（乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大，乙型肝炎的治疗后加重，胰腺炎，与药物敏感性下降和治疗反应减弱相关的病毒变异的出现）在慢性乙型肝炎病人中进行的临床研究显示，多数患者对拉米夫定有良好的耐受性拉米夫定治疗组与安慰剂对照组之间的不良事件和实验室异常发生率（除外ALT和血肌酸激酶（CPK升高，请参阅下文）相似（请参阅下表）报告的最常见不良事件为身体不适和疲劳、呼吸道感染、头痛、腹部不适和腹痛、恶心、呕吐和腹泻在成人中进行的3项安慰剂对照临床试验中于治疗期间出现的不良事件（发生率》10%和实验室异常*（研究1-3）不良事件拉米夫定100mg(n=332)安慰剂（n=200）身体不适和疲劳24%28%耳、鼻和咽喉感染25%21%咽喉痛13%8%头痛21%21%腹部不适和腹痛16%17%恶心和呕吐15%17%腹泻14%12%纳入治疗52〜68周的病人根据系统器官分类和频率将不良反应列举如下。

仅对认为至少有可能与拉米夫定存在因果关系的不良反应指定频率类别频率定义为：十分常见（》1/10）、常见（》1/100至V1/10）、偶见（》1/1000至V1/100、罕见（》1/10000至V1/1000）和十分罕见（V1/10000）为下列不良反应指定的频率类别为估计值：对于大多数事件，计算发生率的合适数据不可用根据临床试验数据确定很常见和常见药物不良反应频率类别，不考虑安慰剂组的背景发生率肝胆系统十分常见：ALT升高接受拉米夫定患者中，治疗后ALT升高较接受安慰剂患者更常见然而，在对代偿期肝脏疾病患者开展的对照试验中，拉米夫定治疗组与安慰剂对照组之间治疗后临床重度ALT升高伴胆红素升高和/或肝功能不全的指标无显著差异这些复发性肝炎事件与拉米夫定治疗或与既往原有疾病的关系尚未明确（请参阅【注意事项】）不良事件拉米夫定100mg(n=416)安慰剂（n=200）治疗期间ALT升高？13%13%治疗后ALT升高??19%8%CPK升高？9%5%?治疗期间出现III级或IV级实验室异常的患者百分比??治疗后出现III级或IV级ALT升高的患者百分比肌肉骨骼和结缔组织常见：CPK升高在临床试验中，拉米夫定治疗组的病人比安慰剂组的病人CPK升高的发生率略高（9%比5%美国人群中），但差异没有显著性。

然而，对上市后临床应用资料的分析显示，这一事件的发生与拉米夫定治疗有关上市后数据除临床试验中报告的不良反应外，在拉米夫定（HBV上市后临床应用中还报告以下不良反应以上反应来自未知数量人群的自发报告，因此无法确切估计其发生频率或判定是否与药物暴露存在因果关系选择这些不良反应的主要依据是：严重程度、报告频率、与拉米夫定之间潜在的因果关系消化疾病：口腔炎内分泌和代谢疾病：高血糖症全身性疾病：虚弱血液和淋巴系统疾病：血小板减少，贫血（包括单纯红细胞再生障碍性贫血和重度治疗期间发展的重度贫血）、淋巴结病和脾肿大超敏反应：过敏性反应和荨麻疹肌骨骼系统：肌痛性痉挛和横纹肌溶解神经系统：感觉异常、周围神经病呼吸系统：异常呼吸音/哮鸣皮肤：脱发、瘙痒和皮疹禁忌】对本品其中任一成份过敏的患者禁用1. 【注意事项】警告乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大：在高剂量核苷类药物联合治疗HIV感染病人的过程中，有报告出现乳酸酸中毒，包括致死性病例，通常合并严重的肝肿大和肝脏脂肪变性在乙型肝炎合并失代偿肝病的病人中，这类事件偶有报告，一旦发生了提示有乳酸酸中毒的临床表现和实验室检查结果应中止治疗2. 肝炎的治疗结束后恶化：在停止拉米夫定治疗后已经发生了肝炎恶化的临床表现和实验室检查证据（除了在停止治疗后经常观察到的HBVDN重新出现之外，主要通过血清ALT升高来检测这些证据。

治疗1年后的病人停药后观察16周，ALT升高的发生率见下表）尽管大多数事件似乎是自限性的，但已有报告在一些病例中发生死亡尚不清楚是否与终止拉米夫定治疗之间存在因果关系在停止治疗后，必须通过临床随访和实验室随访对病人进行密切监测至少几个月尚无充分的证据能够确定，重新开始治疗是否能改变治疗后肝炎恶化的病程2项安慰剂对照研究中的治疗后ALT升高情况表异常值ALT升高病例数/观察病例数*拉米夫定安慰剂ALT>2倍基线值37/137(27%)22/116(19%)ALT>3倍基线值#29/137(21%):9/116(8%):ALT>2倍基线值和ALT绝对值〉500IU/L21/137(15%)8/116(7%)ALT>2倍基线值；和胆红素〉2倍ULN和》2倍基线值1/137(0.7%)1/116(0.9%)*每例病人都可被列于1个或多个类型中#相当于修订后WHOS准中的3级毒性反应ULN=正常值上限3. 合并未知或未治疗HIV-1感染患者使用本品时的HIV-1耐药性风险：应在本品抗HBV台疗前和治疗期间定期向所有患者提供HIV咨询和检查，因为对于合并未知HIV感染或未治疗HIV-1感染或治疗期间获得HIV-1感染的慢性乙肝患者，当使用本品治疗慢性乙肝感染时，具有快速出现HIV耐药的风险，使治疗选择药物受限。

耐药性相关的HBV变异株出现：对照临床试验中，在拉米夫定治疗后HBVDNA下降至检测限以下又再次阳转的患者中检测到YMD突变株见微生物学）拉米夫定治疗YMD突变的CHB受试者（成人和儿童）第52周治疗应答低于拉米夫定治疗的无YMD变异的受试者，表现在以下方面：HBeAg血清转换和HBeAg转阴发生率更低（不高于安慰剂对照组）、更高的HBVDNA阳转和ALT复燃对照试验中，当受试者HBV发生YMD变异时，其HBVDNA和ALT水平高于其既往治疗水平一些出现YMD突变的CHB患者报告有乙肝进展（包括死亡），包括进行肝移植术和其他临床试验的受试者临床实践中，如果怀疑出现病毒突变，在本品治疗过程中监测ALT和HBVDN冰平有助于进行治疗决策胰腺炎：在接受本品治疗的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的病人中，有关于胰腺炎和周围神经系统疾病（或感觉异常）的报道一般注意事项：1. 应提醒病人注意，拉米夫定不是一种可以根治乙型肝炎的药物病人必2. 须在有乙肝治疗经验的专科医生指导下用药，不能自行停药，并需在治疗中进行定期监测至少应每3个月测一次ALT水平，每6个月测一次HBVDNA和HBeAgHBsAg日性但ALT水平正常的病人，即使HBeA和/或HBVDN阳性，也不宜开始拉米夫定治疗，应定期随访观察，根据病情变化而再考虑。

3. 到目前为止，尚无拉米夫定治疗乙型肝炎合并丁型肝炎或丙型肝炎的长期疗效资料拉米夫定治疗HBeA阴性的病人，或同时接受免疫抑制剂治疗，包括肿瘤化疗的病人的资料有限4. 如果HBeAg日性的病人在血清转换前停用本品，或者因治疗效果不佳而停用药者，一些病人有可能出现肝炎加重，主要表现为HBVDNAt新出现及血清ALT升高5.如果停止拉。