浙江理工大学毕业论文黄海-文献综述.pdf

浙江理工大学硕士学位论文1 第一章文献综述1.1 引言1.1.1 手性和不对称催化手性chirality是指某些物质分子与其镜像虽然像左手、右手一样相似，但是不能重叠的特征手性化合物在医药、食品、农药、香料、材料科学等领域中有着重要应用生物体内的重要分子 (如DNA 、蛋白质等 )都是有手性的，体内酶催化的反应都是立体专一性反应而不同对映体的药物分子，有可能药效功能也不一样，例如左旋吗啡有明显的镇痛药效，右旋吗啡却没有；奥沙西泮右旋体的活性和毒性比左旋体强；右旋佐匹克隆药效好，左旋佐匹克隆则毒副作用相对较强[1]；左旋的（ S）-奥美拉唑比消旋体具有更好的临床治疗效果等等[2]因而，1992年3月美国 FDA颁布的手性药物指导原则， 含手性因素的化学药物必须被说明两个对映体在体内的不同生理活性、药理作用、代谢过程和药物动力学情况[3]因此，手性对于自然界和人类具有十分重要的意义[4]不对称催化 (asymmetric catalysis) 是利用手性催化剂催化化学反应，使非手性的底物分子生成手性化合物的方法不对称合成尤其是不对称催化合成已毫无疑义地成为现今获得手性化合物最重要的途径因此，2001的诺贝尔奖授予了不对称催化技术的开发与应用[5]。

1.1.2 有机小分子催化剂德国化学家 Langenback 于1932年提出了 ― organocatalys t ‖ 的概念[6]不对称有机催化(asymmetric organocatalysis) 是指通过加入不含金属的亚化学计量的有机化合物来催化不对称化学反应的进行[7]与金属有机催化剂不同，有机小分子催化剂是一类不含金属离子或金属离子不参与催化循环的有机化合物，分子中一般含有氮、磷等富电子中心或氨基、羟基等活性官能团，能与反应物通过化学键、氢键、静电或范德华力等作用形成活化中间体或过渡态[8-11]，同时利用本身的结构因素来控制产物的立体选择性早在1904年，Marckwald[12]等报道了首例有机小分子催化的不对称反应，即用番木鳖碱不对称催化的丙二酸脱羧，得到了具有10%ee 值的产物虽然有机分子很早就被用来作催化剂，但是不对称有机小分子催化在最近十年才不断发展起来并引起人们的关注手性过渡金属催化剂催化价格昂贵，易产生污染，催化剂难回收，稳定性差相比浙江理工大学硕士学位论文2 于金属催化剂，有机小分子催化剂具有容易制备、反应条件温和、稳定性好等优点不对称有机小分子催化剂的研究发展已成为当代有机化学中最有挑战性和研究价值的领域之一[13-15]。

最近几年发展了很多有机小分子催化剂，包括脯氨酸及其衍生物、其它氨基酸和短肽、金鸡纳生物碱、联萘类化合物、卡宾以及TADDOL 衍生物等[16-23]可以催化不对称羟醛缩合反应、不对称 Mannich反应、不对称 Diels-Alder 反应及不对称 Michael反应等许多不同的反应[16-19]其中金鸡纳生物碱及其衍生物具有特殊的刚性结构以及不对称氨基醇边链，是生物碱不对称有机催化剂中的典型代表，是多功能的的有机催化剂，在不对称合成领域，尤其是作为有机小分子催化剂，表现出了良好的催化效果[24-25]1.2 金鸡纳生物碱有机催化的不对称Michael 反应Michael加成反应是最重要的的构建碳-碳键的途径之一通过 Michael反应能合成多种官能团化的碳骨架[26-27]，在药物合成化学和有机化学中具有重要意义近年来，有机催化的不对称 Michael加成，尤其是金鸡纳生物碱及其衍生物催化的不对称Michael加成反应的催化效率、底物范围和应用都有了较大进展[23-25, 27]早期以金鸡纳生物碱作为手性有机催化剂的反应被报道以后[28-30]，它们在有机合成化学中的有机催化作用并未得到了广泛关注。

Wynberg和Helder[31-33]在一些 β -酮酯对甲基乙烯基酮的加成反应中使用了奎宁作为催化剂，然而反应的对映选择性未经测定而2000年，List和MacMillan 的文章报道以后[16,34]，有机催化作为催化领域的分支才开始复兴，由此也引起了研究金鸡纳生物碱类有机催化剂的高潮经过发展，金鸡纳生物碱及其衍生物已经被认为是不对称Michael反应中高效率的双功能有机催化剂[35]除了可以得到优异的化学产率和对映选择性外，其作为无金属催化反应，在实际操作中具有众多优点：例如温和的反应条件、不对空气和水分敏感等等金鸡纳生物碱类化合物含有通过 C-9立体中心连接起来的一个喹啉结构和一个取代的奎宁环四种天然金鸡纳生物碱都包含 5个手性中心， 奎宁(1)和奎尼啶 (2)，或者辛可尼啶 (3)和辛可宁 (4)的差向异构体，差别仅在于 C-8和C-9位构型的不同 (图 1.1)浙江理工大学硕士学位论文3 NNRHOHpseudoenantiomersNROHHN 1S3R4S9R8S1 R= OMe, quinine(QN) 3 R= H, cinchonidine(CD)2 R= OMe, quinidine(QD) 4 R= H, cinchonine(CN)9S8R图 1.1 奎宁(1)和奎尼啶 (2)，或者辛可尼啶 (3)和辛可宁 (4) 由于它们具有多个手性中心、 独特的构型构象、 亲水性基团和电子效应等精细结构特征，使得它们在不对称有机催化的应用中具有广阔的前景。

不对称有机催化的活性位点主要位于这些分子的N-C(8)-C(9)-O 部位上[36](图 1.2)因此，金鸡纳生物碱骨架化合物被公认为现今最具优势结构的有机小分子催化剂之一，可以有效地以高立体选择性地催化许多类型的不对称有机反应NRHONR= OMe;H;OHH-Bond donor or acid ; Metal coordination 1) Metal binding ability 2) Hydrogen acceptor 3) Nucleophilic catalyst 4) N-Alkylation: chiral PTC图 1.2 1.2.1. 天然金鸡纳生物碱及其醚、酯衍生物天然金鸡纳生物碱是 Pelletier和Caventou首次从金鸡纳树皮中分离得到的 此类天然产物包括奎宁、奎尼啶、辛可宁、辛可尼啶、二氢奎宁和二氢奎尼啶等由于每年大约可有700吨金鸡纳生物碱从金鸡纳树提取得到，并有一半用于食品医药工业，因此人们容易获得此类生物碱含有6’ -羟基喹啉环的 Cuperine等金鸡纳生物碱容易从奎宁和奎尼啶脱去甲基而分别获得 天然金鸡纳生物碱已经作为手性有机催化剂广泛地用于不对称合成，尤其对于不对称 Michael加成反应的研究和应用。

1.2.1.1 α, β-不饱和羰基化合物的Michael 加成α, β-不饱和羰基化合物包括 α, β-不饱和酮、 α, β-不饱和醛、 β, γ-不饱和 γ -酮酯、α -取代的α -氰基酸酯等等 Wynberg及其合作者的研究结果首次表明，Michael反应中使用的天浙江理工大学硕士学位论文4 然金鸡纳生物碱如奎宁等可以作为同时活化亲核试剂和亲电试剂的双功能有机催化剂，反应有 87%的产率和 76%的ee值[30](图 1.3)OCO2CH3HOquinine, 0 ℃OCOCH3O87% yield; 76% ee图 1.3 含有6’ -OH的金鸡纳生物碱 Cupreidine(5, CPD)、Cupreine(6, CPN)及其衍生物也可以作为双功能有机催化剂，利用酚羟基和奎宁环来组织和稳定对映选择性的1,4-加成的过渡态组装体， 并促进 Michael反应的反应速率和对映选择性Deng等[37]采用PHNCPD(7)、PHNCPN(8)、BnCPD(9)和9位4-氯-2,5-二苯基嘧啶衍生的金鸡纳生物碱10作为双功能有机催化剂，发展了一种高效的羰基化合物Michael供体和 α, β-不饱和醛（丙烯醛和 β -取代的α, β-不饱和醛）的对映选择性 Michael加成方法 (图 1.4)。

在以二氯甲烷为溶剂， 10mol%催化剂下，α -取代的环状和链状的 β -酮酯和 γ -酮酯可以达到 97-100%的产率，90-99%的ee值，18:1-25:1的dr值；而在催化 α -芳基取代的 α -氰基乙酸乙酯时，催化剂用量可降低至0.1mol%，产率和 ee值仍然保持较高的水平 (-50℃，98-100%的产率， 80-95%的ee值)NOHHBnONH98NOHHONH 7NHO HONHNNPhClPh1012NOHHHONH56NOHHOHNHNOHHONHNOHHOBnNHNOH NHNNtBuOClEt3C11图 1.5 一些高效的天然金鸡纳生物碱及其醚衍生物浙江理工大学硕士学位论文5 生物碱 1 和 2 在 1,3-二羰基化合物对马来酰亚胺的不对称Michael 加成中是高效的双功能有机催化剂 Bartoli 等[38]用 10-20mol%的 1 或 2，在-60oC 至室温的二氯甲烷中，反应 24-48h，得到 52-99%的产率， 77:23->98:2 的 d.r.值，82-98%的 ee值这是现阶段利用商业化的化合物前体来构建具有两个相邻立体中心的高官能团化化合物的高选择性的方法 (图 1.6)。

NOOBnR1R3OOR2NOOBnR1R3OOR2+1 or 2CH2Cl2R1,R3 = Alkyl, Aryl, O-Alkyl R2 = Alkyl, Bn52-99% yield 77:23->98:2 d.r. 82-98% ee图 1.6 1,3-二羰基化合物对马来酰亚胺的不对称Michael 加成2004 年，J?rgensen等[39]用金鸡纳生物碱二聚体衍生物13 ([DHQ]2PHAL，5 mol%)为催化剂，发展了炔基酮对β -二酮的对映选择性Michael 加成，以 95-99%的产率给出了高达 77-95%ee值的(E)-烯酮产物和 44-95%ee值的(Z)-产物加入三丁基膦使部分 (Z)-产物转化为 (E)-烯酮产物后产率达到70-92%，并得到 88-95%的 ee值（图 1.7）NMeOHONHNOMeHONHNN13 [DHQ]2PHALOR1R2R3OOR4R2R3 R4 O R1OO70-92% yield 88-95% ee1) 13 (5mol%)toluene2) Bu3P图 1.7 炔基酮对 β -二酮的对映选择性Michael 加成1.2.1.2 硝基烯烃化合物的Michael 加成. 硝基烯类化合物 Michael加成具有容易得到、 高反应活性、 合成价值高等特点， 硝基官能团具有从适当设计的催化剂系统中接受氢键的能力，吸引了一大批研究者应用硝基烷烃来研究有机催化反应和有机催化剂的设计[40-42]。

丙二酸酯对硝基烯烃的对映选择性浙江理工大学硕士学位论文6 加成是合成上重要的 C-C键形成的反应RNO25 (0.2 mmol)MeOOCCOOMeRNO2THF (0.2 ml), -20 ℃36-108 h5 or 6 (10 mol%) CH2(CO2Me)2 (3.0 equiv.)R = Ph, substr. Ph, napthyl, thienyl, furyl, pyridinylpentyl, tBu, cyclohexyl71-99 (80-99)% yield 94-98 (91-96)% ee图 1.8 丙二酸二甲酯对硝基烯烃的加成Deng等[43]报道了第一例成功地使用金鸡纳生物碱(5和6)及其衍生物为催化剂的高对映选择性的丙二酸酯和 β -酮酯对芳基、 杂芳基、烷基硝基烯烃的 Michael反应在-20℃下，于 THF中，在 5或6的存在下，在以前研究中相对有挑战性的含有烷基和杂环芳基的硝基烯烃和丙二酸二甲酯的反应中得到高的产率和对映选择性(88-99%产率， 92-98%e。