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欧盟药品注册流程第一部分 欧盟药品注册知识简介一、欧洲药品质量管理局（EDQM）简介随着加入 WTO 和世界经济一体化进程的加快，在药品贸易方面，国内企业逐步走出 国门，接受国际竞争和技术壁垒挑战在欧洲市场，欧洲药品质量管理局（EDQM）的 COS 证书是国内原料药成功进入欧洲的首选注册程序因此更多地了解欧洲药品质量管理局的 管理系统以及 COS 证书的要求，成为很多企业的迫切需要欧洲理事会下属的 EDQM 是欧洲药品管理系统的核心，旨在保证在欧洲生产和销售的 药品具有同等优良的品质，同时促进了资源的进一步集中和共享EDQM 是在欧盟和欧洲理事会不断的合作中建立和发展起来的，它有效地满足了减少 药品自由贸易中的技术壁垒以及合理使用公共健康资源的需要与欧盟相比，欧洲理事会拥有更多的成员国（现在是 45 个成员国，不久将变成 46 个） ， 这意味着欧盟以外的欧洲国家可以与欧盟国家平等地参与药品方面的合作，同时也推动了 这些国家加入欧盟的进程 1、这种合作通常基于以下几个方面： A、 国际协商会议（由欧盟和 32 个欧洲成员国签署的欧洲药典协定）共同体法（欧盟法规和解释）其它约定（欧洲理事会，欧盟委员会和欧洲药品评审局（EMEA）之间签署的） ； B、 自发的技术团体：以欧洲和非欧洲国家的观察员身份，推动欧洲药品标准与各国法规 之间的融合。

2、有关合作已经在以下领域开展： A、 欧洲药典标准（约 1850 个专论和 280 个总论） ； B、 欧洲药典适应性证书程序，这一程序适用于所有原材料生产商； C、 官方药物实验室网络（OMCL）：该网络目前包括了来自近 40 个国家的 100 多个合作 实验室OMCL 促进了欧洲国家之间药物检验结果的互认，并保证各国患者可以获得相同 质量的药品 二、欧洲药典适应性证书（COS / CEP） 1、简介 欧洲药典适应性证书 COS——certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia又称 CEP 证书是由成立于 1964 年的欧洲药典委员会即欧洲药物质量理 事会（EDQM）颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关专论描述的方法严格 控制的，其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书它是随着欧洲市场的一体化进程的逐 步发展而于 1992 年出现的，其目的就是为了减少生产厂家和有关评审机构的大量的重复性 工作，促进欧洲药品市场的一体化进程与美国 FDA 对原料药品要求的药物管理档案 （DMF）相比，欧洲 COS 证书申请文件更注重的是药物本身的性质，包括化学结构及结构 解析、化学性质、杂质及其限度、质量控制、稳定性和安全性研究等等。

要取得此证书， 生产商需要提交一份详细的档案，其中可能含有机密资料此证书用户表明通过应用欧洲 药典有关专论，及证书上所列出的必要方法，能够检查药物原料和辅料是否适用于药品的 生产，也就是说，从这一特定方法（包括原材料）生产的药物中的所有可能杂质和污染都 能够由有关专论的要求完全控制 欧洲药品质量管理局（EDQM）的 COS 证书程序是基于欧洲公共健康委员会部分表决通过 的 AP-CSP(93)4 号决议而产生的COS 证书的目的是评估和判断使用欧洲药典专论控制原料药的化学纯度、微生物品质和 TSE（Transmitting animal Spongiform Encephalopathy agent 传 播性动物海绵状脑病体）风险的适用性这一程序显示了各部门之间典型的合作关系，如 CHMP（人用药委员会）,CVMP（兽用 药委员会）和 欧洲药典委员会，这些部门在指导工业界的同时,共同努力寻找实用的解决 方案，并在不使评估程序复杂化的前提下提高质量保证证书管理处已经明确表示：对于 已有欧洲药典标准的原料药生产商，应选用 COS 证书程序由欧洲药典委员会官员、CHMP/CVMP 联合工作组、CHMP 生物技术工作组、CVMP 免 疫产品工作组、草药产品工作组和欧盟委员会代表、EMEA、EDQM 等共同组成的指导委员 会，在实施 COS 程序时贯彻了磋商、协调和合作的原则，指导委员会每年举行一次会议， 以保持有关许可、药典和适用性证书政策的连贯性。

除了负责政策方针的指导委员会，EDQM 还针对化学物质和 TSE 风险物质分别设立了 两个技术顾问团，由文件审查专家组成顾问团主要负责处理证书申请文件审查员提出的 任何技术或科学问题 截止到 2004 年 3 月底，EDQM 共颁发 COS 证书 1520 份，其中有关化学药品的证书 970 份， 占 63.8%需做 TSE 风险评估的生物原料证书 430 件，占 28.28％，两者兼有的（即需要做 TSE 风险评估的化学药品）43 件，占 2.82%，被撤销的证书 75 件，占 4.93%，实际有效的 证书总数为 1445 件中国只有 24 家制药企业的 45 件 COS 证书，撤销 2 件，实际有效的 COS 证书为 43 件，仅占全球颁发证书总额的 2.97%，全部集中在化学药品2、COS 证书的适用范围 COS 证书适用于已收录于欧洲药典中的以下物质： —合成或提取的有机或无机物（原料药或药用辅料） ； —通过发酵获得的非直接基因产物，即微生物的代谢产物，无论该微生物是否经过传统方 法 或 r-DNA 技术修饰； —具有传播动物海绵状脑病（TSE）危险的产品（注：此类产品可单独申请 COS 证书或进行 TSE 危险性评估，也可两项共同申请） 。

COS 证书不适用于直接基因产物（蛋白质） ，源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等3、COS 证书产生的背景、发展与现状由于有着众多的人口及发达的经济，欧洲是世界上巨大的药品消耗地区，同时也是向 外输出药物制剂的最大地区与美国一样，出于对自身资源和环保的考虑，决大多数欧洲 国家严格控制原料药的生产规模欧洲制药工业发达而且历史悠久，集中了很多世界主要 跨国制药企业，成为世界上向外输出药品制剂最多的地区随着欧洲逐渐一体化，欧盟版 图不断扩大,作为一个整体，它正成为世界上最大的原料药进口市场之一，也是我国众多原 料药生产厂家的重要目标市场由于欧洲国家一般较小，经济市场一体化一直是大势所趋, 进程在不断加速早在 1964 年，欧盟就成立了统一的公共卫生委员会（Public Health Committee）和欧洲药典委员 会(Committee of European Pharmacopoeia)，颁布了在所有成员国内都具有法律效力的欧洲 药典欧洲药典委员会也由最初的八个成员国发展到现在三十一个成员国，包括：奥地利、 比利时、波黑、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈 牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、挪威、葡萄牙、斯洛伐克共和国、斯洛文 尼亚、西班牙、瑞典、瑞士、前南斯拉夫联盟、土耳其、英国等，基本上涵盖了欧洲的主 要国家。

在公共卫生委员会和欧洲药典委员会的协调和规范下，近几年欧洲的医药管理体制和法规发生了明显的变化对成员国以外的医药产品进入成员国市场的管制政策也做出 了相应的调整1995 年阿姆斯特丹条约（Treaty of Amsterdam）生效以后，欧盟成立了专门的药物评 审机构——欧洲药物评审局（EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product） EMEA 将制剂药品上市的核准（Marketing Authorization）程序分成两种，即“集 中申请“和“互认申请“这两种申请的目的就是为了消除各成员国之间的上市核准结果互不 承认现象，减少有关当局和生产企业的重复性工作，消除成员国之间的药品贸易障碍，促 进市场的一体化这两种申请程序的结果是：一个药品的上市申请一旦获得批准，将自动 或通过一定程序在欧盟所有的成员国上市4、获得 COS 证书的程序 a． 生产厂家或申请代理机构通过银行向认证秘书处汇去证书申请的有关费用，并将完成 的申请表格和药物档案（Dossier）一并递交给欧洲药物质量理事会（EDQM）的认证秘书 处 b． 认证秘书处收到申请文件后，在一定期限内将安排评审。

评审由认证秘书处指定的评 审委员小组（必要时也可由相关的技术顾问委员会）来完成，以给出是否可以颁发 COS 证 书的结论 c． 结果通知：认证秘书处采取必要的方式将文件评审结果及是否可以颁发 COS 证书的结 论告之申请人5、COS 证书的修订 a、 与第五版欧洲药典（2004 年 6 月出版发行）相关的修订COS 证书是证明对已生效的欧洲药典的专论或总论的适应性，因此必要时应该根据药典 增补本或新版药典的要求进行相应的修订基于欧洲药典第五版的内容，EDQM 将会对已 授予证书进行必要的修订证书持有人有责任向该原料药的使用商提供修订的证书；而上 市许可的持有人有责任向许可机构提交相应的修订申请文件 有关修订程序的具体内容将在近期公布，基本要求如下： ――COS 证书将会根据当前版本的药典和相关增补加以更新，并使用新的标识和证书纸； ――修订所有 EDQM 颁发的适用于欧洲药典第四版规定化学纯度和微生物品质的证书； ――欧洲药典第五版将于 2005 年 1 月 1 日开始生效在新版药典的第 XV-XIX 页列出了所有 新的、修订的、更正的和删除内容的总结，这些内容也可以在 EDQM 的网站中找到。

证书 持有人有责任更新所涉及物质的质量标准和检验方法，并且向 EDQM 提交相关信息以修订 和更新已有的 COS 证书关于 COS 证书修订的详细要求 EDQM 将会直接联系相关的证书持 有人 b、 与变化有关的修订对于证书申请文件中所描述信息的任何变化，证书持有人应及时通知 EDQM，通过递交 申请表和其它必要的文件，证明符合现有的法规指南 三、EDMF 文件简介 1、定义 欧洲药物管理档案（EDMF，即 European Drug Master File）是药品制剂的制造商为取得上 市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技 术文件又称原料药主文件档案（ASMF） 它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许 可申请同时进行当原料药物的生产厂家（ASM，即 The Active Substance Manufacturer） 不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料 药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。

分为公开部分和保密部分与美国 FDA 的 DMF 涵概药品生产的全过程 CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，欧洲 DMF 则主要强调第一个 C，即 Chemistry具体的说，EDMF 的主要内容是药物及其相关杂质的 化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等2、EDMF 分为两部分： 1. 申请人部分（AP）：供制剂申请人使用的非保密信息； 2. 限制部分（RP）：EDMF 持有人认为是保密的信息3、EDMF 的适用范围： EDMF 适用于以下三类原料药的申请： --仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成 员国的 药典之中； --已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药 典之中； --包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使用一个可能留 下药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时4、EDMF 的变动和更新如果 EDMF 持有人需要对 EDMF 的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向 主管当局或 EMEA 上报。