口服缓释制剂综述.doc

口服缓释制剂综述口服缓習制剂系指用药后能在较长吋间内持续習放药物的制剂缓释制剂中 的药物按适当的速度缓慢释放，血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血 药浓度范閑的毒副作用，乂能较长时间保持在有效浓度范閑之内以维持疗效与 普通制剂比较，缓释制剂可延长治疗作用持续时间，降低毒副作用，减少用药次 数，改善用药的依从性1缓释制剂的作用特点⑵1.1减少给药次数，提高病人的依从性:缓释制剂给药后，能在较长时间内维持 一定的血药浓度，可以每日1次或数日1次给药，大大地方便了病人，提高了病人 的依从性而保证了治疗效果1. 2缓释制剂的组成:缓释制剂处方组成中，一般包括速習和缓習两部分药物 速释部分能很快地释药而迅速达到有效血药浓度;缓释部分能在长吋间内缓缓释 放，维持有效的血药溶度1.3保持平稳而有效的血药浓度：常规制剂多次给药的方式易产生较大的峰谷 波动现彖，缓禅制剂则可以克服这种峰谷现象,提高了药品使用的安全性1.4降低药品对肠胃道的不良反应：普通制剂由丁 口服后在肠胃道中迅速崩解 溢出，对肠胃产生较人的刺激作用，若制成缓霽制剂则可减少不良反应2缓释制剂的种类2. 1骨架型缓释制剂骨架型是缓释制剂中最为多见的一种剂型，骨架片是药物与一种或多种骨架 材料及其他辅料制成的片状固体制剂。

骨架呈多孔型或无孔型多孔型骨架片药物溶液通过微孔扩散而释放，无孔 型骨架片的释药是通过外层表面的磨蚀-分散-溶出而释放常用的缓释辅料分为 纤维素衍生物、内烯酸树脂，乙烯基聚合物，天然产物及简单提取物纤维素衍 生物包括轻丙基纤维素、疑丙甲纤维素（HPMC）、竣甲基纤维素和竣甲基纤维素 钠等丙烯酸树脂包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯 和丙烯酸-甲基丙烯酸酯等乙烯基聚合物包括聚乙烯毗咯烷酮、邻苯二甲酸乙 酸乙烯酯和聚竣乙烯等天然产物及具简单提取物包括巴西棕桐蜡、海藻酸钠和 果胶等缓释骨架片主耍以亲水凝胶型骨架片和不溶性骨架片为主⑶赵瑞芝等 ⑷以HPMC为骨架材料，将大黄提取物与乳糖、HPMC混匀，干法制粒压制而成的 大黄缓释片，即属亲水凝胶型骨架片臧志和等⑸以轻丙基甲基纤维索、可压 性淀粉、微晶纤维素为辅料制备芦丁缓释片，采用粉末直接压片法制备缓释骨架 片，结果表明HPMC用量越大，芦丁释放速率越慢，10 h体外释药90%左右，能 起到很好的缓释作用景秋芳等⑹以甲壳胺和海藻酸钠为复合骨架制备葛根素 缓释片结果葛根素缓释片释放稳定，释放以扩散为主，溶蚀也起一定的作用 李晏等以卡泊姆和疑丙基甲基纤维索为骨架材料制备苦参碱缓释片。

结果表 明该药释药迟缓且较为均匀，具有明显的缓释作用郑小春等⑻以疑丙基甲基 纤维素、微晶纤维素和聚维酮为辅料制备积雪草总甘缓释片，指标成分在水中可 维持12 h缓慢释放何文等⑼以高黏度IIPMC为骨架材料辅以疏水性高分子乙 基纤维素制备磷酸川莒嗪缓释片，缓释效果明显吕红等【⑹以EC为骨架材料研 制银杏叶缓释片周东新等用聚乙烯醇（PVA）、竣甲基纤维索钠（CMC-Na）. 聚竣乙烯（CP）等为成膜材料将黄柏等药的提取物制成口腔缓释膜，比普通药膜 使用方便，疗效也有所增加2. 2薄膜包衣缓释制剂薄膜包衣缓释制剂系指将药物包裹在一定厚度的衣膜内，达到缓释的一类制 剂H前用于缓霽片剂的高分子包衣材料种类有很多，根据衣料的性质大致可分 为5类：蜡质包衣材料、微孔包衣材料、胃溶性薄膜包衣材料、肠溶性薄膜包衣 材料和复合材料薄膜包衣材料蜡质包衣材料包括硬脂酸、氢化棉籽油和巴西棕 禍蜡等，主耍是用于各种含药颗粒或小球包以不同厚度的蜡质衣料，以获得不同 释药速率的颗粒或小球，然后压成片剂微孔包衣材料包括乙基纤维素（EC）、 醋酸纤维索、聚丙烯等多不溶性聚合物，这类衣料常需加入适宜的增塑剂和致孔 剂，以改善膜的柔韧性和通透性。

胃溶性薄膜包衣材料包括疑丙基甲基纤维 （HPMC）、疑丙基纤维素等，该类包衣材料常是将药物颗粒先行包衣，然后再压 片，而不是对片心包衣肠溶性薄膜包衣材料包括竣甲基乙基纤维素（PMEC）、 邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）等复合材料薄膜包衣材料是将上述儿类包衣材 料中的两种或两种以上包衣材料溶解在某一溶媒系统中形成复合材料薄膜包衣 液薄膜包衣缓释制剂的原理属于扩散释放，能源是基于膜腔内的渗透压，或者 是药物分子在聚合物中的溶出扩散行为潘琦等【⑵以乙基纤维素、聚乙烯毗咯 烷酮为包衣材料，采用滚动包衣法制成缓释小丸，填充入硬胶囊内得缓習胶囊 结果表明其释药特性良好，12 h累积释放率为77%宋洪涛等分别以HPMC, EudragitL230D-55 和 EudragitLIOO-EudragitS 100 (1 : 5)为包衣材料制备 pH 依赖型梯度释药微丸，结果表明缓释胶囊中的冰片和人参总皂廿在体外可同步缓在体内具有pH依赖性崩解溶散的特征，冰片作为指标性成分具有梯度缓释 的药代动力学特点施路等【⑷采用单因索及正交设计法，考察不同包衣条件下 银杏缓释微丸的体外释放，结果以丙烯酸树脂Eud-ragitRL30D和 Eudrag-itRL30D为包衣材料,质量比为4 ： 1,包衣增重10%,增塑剂的用量为 20%,可满足24 h缓禅的耍求。

2. 3胃内滞留片胃内漂浮滞留型缓霽片是一类能滞留于胃液中，延长药物释放时间，改善药 物的吸收，有利于提高生物利用度的一类制剂实际上是一•种不崩解的亲水性骨 架制剂药物以扩散或溶蚀的方式从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移，直到所负载 的药物释放完全；或者含有起泡剂，使药物与胃液接触Z后产生二氧化碳，从而 使片剂漂浮，待气体释放完毕，亲水凝胶经过水化膨胀并且开始在片剂表面形成 一层不透水的胶体屏障膜尹莉芳等以轻丙基甲基纤维素(HPMC)为骨架材 料，十六醇作为助漂剂，碱式碳酸镁作为产气剂制备苦参素缓释片，结果表明， 苦参素制成胃内滞留缓释片缓释效果明显，与受试制剂相比有显著性差异，体内 外相关性良好周毅生等【叩以軽丙基甲基纤维素(HPMC)、竣甲基纤维素钠 (CMC-Na)、十八醇、聚乙二醇6000 (PEG6000)为辅料研制的左金胃内滞留漂 浮型缓释片达到了设计要求，具有缓释、漂浮时间长的特点胡志芳等采用 均匀设计优化处方，以疑丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂IV号、聚维酮、微晶纤维 素、硬脂酸为辅料，全粉末直接压片制得甘草胃内漂浮型控释片并对制备丁•艺及 霽放机制进行了考察结果发现什草胃内漂浮型控释片体外释放8 h、漂浮达12 h,制剂无突释现象，3〜6 h累积释药达50%〜80%,符合《中国药典》释放度要 求，8 h累积释药达90%以上。

张向荣等以疑丙基甲基纤维索为缓释骨架，十 八醇为助漂剂，乳糖和微晶纤维素为稀释剂，湿法压片制备总丹酚酸胃内滞留缓 释片，筛选出体外释放8 h,漂浮达12 h的最优处方，其释放机制符合零级释 放动力学杨永等【叨以阿魏酸钠为模型药物，売聚糖为主耍骨架材料，HPMC为 辅助的骨架材料，十八醇为助漂剂，碳酸氢钠为泡腾剂，采用全粉末直接压片的 工艺，通过正交设计优化出了漂浮缓释片的处方，制备了具有良好漂浮性能和释 药特征的漂浮缓释片2. 4生物黏附性缓释片生物黏附制剂技术系指利用某些高分子物质对生物黏膜有一定亲和性的特 性，将这些高分子物质作为药物载体，使制剂具有定位、缓释性能的制剂技术 向大雄等以HPMC和卡波姆为生物黏附性材料和骨架材料制备的生物黏附性葛 根总黄酮缓释片，体外释药在2 h内释放约29%,在6 h内释放约62%,在10 h 内释放约77%,符合单指数模型，且在胃肠道具有较强的黏附作用周东新⑵】 以聚竣乙烯、竣甲基纤维素钠为生物黏附剂，将黄柏等中药浸膏制成复方中药口 腔黏膜黏附缓释片李锦燕等⑵】以聚乙烯醇（PVA-1750）、竣甲基纤维索钠、聚 竣乙烯为辅料制备复方雷公藤口腔缓释膜。

李伟等脚以乙基纤维素，PVA17-99, CMC-Na,邻苯二甲酸二丁酯为辅料研制双黄补缓释药条双黄补缓释药条为双层 膜，速释层由PVA17-99. CMC-Na和中药水提液组成，能快速释放药物，缓释层 采用不溶于水的EC和黄苓昔与小漿碱形成的水不溶性复合物组成，能缓慢禅放 药物2. 5缓程微囊和缓释微球微囊系指利用天然的或合成的高分子化合物材料为囊材作为囊膜壁壳，将固 体药物或液态药物包裹而成药库型的微囊其粒径一般为儿微米至400 uni药 物经微囊化后不仅具有缓释的作用，还具有靶向作用徽球亦属于微囊化制剂的 范畴，系指药物与高分子材料制成的基质骨架的球形或类球形实体吴海珊等【如 将壳聚糖溶解丁•醋酸溶液中，加入绞股蓝总皂昔，搅拌均匀，将粟米油加入上述 混合物中，搅拌，形成油包水微球，用戊二醛对微球进行交联，洗净，烘干得绞 股蓝总皂廿缓释微球，在水和人T胃液中均具有显著的缓释作用潘振华等 以明胶和阿拉伯胶为囊材，采用复凝聚法制备姜黄素缓释微囊通过正交设计确 定姜黃素缓释微囊的最佳制备工艺为胶药比5： 1,胶液浓度2. 5%,搅拌速度为 200 r/min, pH值为3. 8,该微囊具有较好的缓释作用。

李凤前等【迪以水溶性牛 血清白蛋白为囊材，将难溶性汉防己甲素喷雾干燥制成粉末状微囊结果微囊的 体外释药规律符合Higuchi方程小鼠肺部的药物浓度明显提高，平均滞留时间 延长，高效、低毒地治疗肺动脉高压李药兰等⑷以生物可降解材料聚乳酸(PLA) 为囊材，用乳液溶剂挥发技术制备茶多酚缓释微囊，该微囊具有缓释和保护茶多 酚的双重作用2. 6膜剂膜剂系指药物溶解或均匀分散丁•成膜材料中加工成的薄膜制剂鄢海燕等⑵ 以保护膜和药物膜制备复方替硝哇单向级释药膜，并通过双室恒温卡口渗透池研 究药膜及药膜透过粘膜的药物释放情况•结果表明，药膜有良好的单向释放及单 向透过粘膜释放药物的特性药物透过粘膜的量随时间的延长而增加，5min及 60min透过粘膜释放药品的早积百分卒分别为(15.25. 77)%、(67. 25土2.96)%, 其处方为：保护膜:PVA 8g、甘油10g、水100ml.药物膜:阿拉伯树胶粉20g、替 硝醴0. 5g、碳酸氢钠0. 5g、丁卡因0. Olg,牛黄消炎片lg、氮酮0.5ml、甘油 5g、水 50mlo 周燕妮⑵】用替硝哇 0.5g, PVA-1750: PVA-124:CMC~Na=l: 1:2 适 量，甘油2nd,尼泊金乙酯0. lg,蒸憾水加至50ml制成牙用替硝哩缓释药膜, 该药膜具有局部定向释药作用，大大提高和延长局部用药浓度和时间，且能置牙 周袋内缓缓释放，长时间维持有效浓度，从而减少就诊次数，方便患者，降低医 疗费用。

3中药缓释制剂发展的现状近30年来，缓、控释制剂的研究发展迅速，以西药为原料的缓释、控释制剂, 在药物代谢动力学、设计原理、辅料及成型工艺、生物药剂学特性(包括药物体 内外释药规律极其影响因素)等方而进行了大量的研究与大量的西药缓習制剂 相比，中药缓释制剂的研究相对滞后原因有以下儿个方面3. 1中药有效成分复杂:绝大多数中药复方产生疗效的物质基础尚未清楚，提取 分离的对象不明确，即使是单味中药或复方的有效部位或有效部位群具成分亦相 当复杂因此，无法获得中药缓释制剂设计所需的动力学参数，从理论上难以指导 中药缓释制剂的设计，同时也难以建立中药缓釋制剂质量监控的指标和方法3. 2成型工艺难度大:如果以中药提取分离的单体成分作为中药缓释制剂的中 间体，由于具纯度高、结晶性好，物化性质比较清楚，易丁•筛选岀适宜的缓释辅料 和设计岀合理的制剂处方制成理想的缓释制剂，具制备吋成型工艺也相对容易 然而，大多数中药或中药复方很难以一个或儿个单体成分作为中间体原料，一般 为有效部位或有效部位群，其形式多为膏状物或无定形粉末，物理化学性质也比 较复杂，且相关的成型设备较落后，这就给缓释辅料的筛选及制剂处方的设计。