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神经疾病药物治疗进展神经营养因子与神经元退行性变疾病王蓉 单位：首都医科大学宣武医院摘耍：在人口老龄化日益加剧的今天，以神经元退行性变为主耍特征 的老年病的发病率呈现逐年上升趋势第五次全国人口普查结果表明，目 前我国65岁以上人口为8811万人，占全国总人口的6.96%o由于神经元 退行性变疾病的发病机理不清，缺乏有效的早期诊断措施，给治疗、护理 带來了一系列实实在在的问题，同时给社会和家庭造成了沉重的经济负担 和精神压力本文将重点探讨神经营养因子与神经元退行性变Z间的关系关键词：神经营养因子神经元退行性变疾病研究进展引起神经元退行性变的原因很多，如遗传性疾病、代谢性疾病、血管 性疾病及某些原因不明的疾病，其致命危害就是造成神经元的不可逆损伤 除人们熟知的老年性痴呆、帕金森氏病等，在人群中发病率很高的糖尿病 后期许多并发症，如肾脏微血管病变、视网膜病变，均以神经元退行性变 为首发因素，故对神经元退行性变的发病机理的研究涉及许多疾病，有着 至关重要的意义木文将重点探讨神经营养因子与神经元退行性变之间的 关系一、神经营养因子神经营养因子(neurotrophic factors, NTFs)是一类调节神经系统发育、成 熟、维持神经功能的天然蛋白质。

神经营养因子由靶细胞产牛，是神经细胞发育成熟过程中，促进和维持细胞生长、存活和分化的依赖因子；并具 有调节突触可塑性和神经递质传递等功能，所以又是神经元功能的调控因 子；同时也是神经元受到损伤和病变时，保护其存活和促进其再生的必需 因子神经营养因子的种类很多，大致可分为以下几个家族作者：与狼共舞HH 共29页2013-8-2 16:28:001、神经营养素(neurotrophins, NTs)家族，乂称为神经生长因子(nerve growth factor, NGF傢族，包括NGF>脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophin factor, BDNF)> 神经营养素-3(neurotrophin-3, NT-3)> 神经营养 素・4/5(neurotrophin-4/5, NT-4/5)> 神经营养素・6(neurotrophin-6, NT・6)和斑 马鱼神经营养素-7(neurotrophin-7,1\1「刀其中NGF是第一个被发现并确认 的神经营养因子，这一重大发现历经30年的艰辛过程，最终获得1986年 诺贝尔医学■生理学奖的殊荣BDNF是第二个被发现的NGF家族成员，1982 年从猪脑提取物中分离，7年后进行基因克隆、测序。

NT・3是1990年应 用基因克隆方法发现的，由于扩增后的DNA诱导的产物与NGF和BDNF 相似具有相似的一级结构，故属于NGF家族中第三个成员，根据其来源和 生物学活性乂称为海马源性神经营养因子(hipocampus derived neurotrophin factor, HDNF,或称为NGF-2)O继NGF家族的前三位成员诞生 之后，于1991年Hallbook, Berkmeier和Nancy等分别从非洲爪蟾和哺乳类 动物中发现了 NT・4和NT・5,二者具有相同基因结构和生物学活性，实际 上是一种神经营养因子，一般写作NT4/51994年，Cotz等在克隆硬骨鱼 (Xiohophorus)的NGF时，意外地发现了 NT-6,为NGF家族乂添新成员2、 胶质细胞系源性神经营养因子(glial cell line neurotrophin factor, GDNF)家族，包括GDNF和新近发现的3个成员:neurturin(NTN)> persephin(PSP)和 artemin(ART)o神经营养因子及其表面分子3、 睫状神经营养因子(ciliary neurotrophin factor, CNTF)家族，目前仅含 有 CNTFo4^成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)家族，包括9种 FGFs 共 18 个成员，分别为 FGF-1 即酸性 FGF (acidic FGF, aFGF)、FGF-2 即碱 性 FGF (basic FGF, bFGF)> FGF-3(lnt-2)> FGF・4、Kaposi- FGF(Hst-l)> FGF・5、 FGF-6> FGF・7、角质细胞生长因子(kerotinocyte growth factor, KGF)^ FGF-8> 雄激素诱导性牛长因了(androgen-inducible growth factor)、FGF-9和神经胶 质激活因子(glia activating factor)等。

除上述家族外，NTFs还包括胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, IGF)> 血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)> 转 化生长因子(transforming growth factor, TGF)、白细胞介素(interleukin, IL)及 干扰素・Y (interferor-y,IFN-丫)这些因子参与了神经系统的发生、发育和 成熟的生理、病理过程其中与神经元退行性变疾病密切相关、也是研究 最为深入的是NGF家族从胚胎期开始，经过生后发育期、最后到成熟期，NGF家族一直在神 经元的生长、发育、成熟和分化过程中起重要作用，并参与神经损伤后的 保护和修复机制，所以也涉及神经元退行性变疾病的发病机理和防治策略目前最新的观点认为，虽然成熟的神经元是分裂后细胞，不具有DNA 复制和细胞增殖的功能，作者：与狼共舞HH 共29页2013-8-2 16:28:00但是它的存活需要从血液中摄取营养物质，而口需要多种神经存活因 子的支持这些因子可来自神经细胞本身（如各种神经营养因子），也可来 自外周组织（如胰岛素、胰岛素样生长因子和雌激素，通过与神经细胞受 体的结合发挥作用）。

故神经存活因子是神经元存活和发挥功能的基础二、发生神经元退行性变的可能机制从分子水平上考虑，神经元受体可分为两大类，一类可结合神经存活 因子，支持神经元存活，间接支持神经元功能；另一类是功能性受体，一 旦与配体结合后，即可迅速出现功能性反应而神经元存活是发挥功能的 基础，故神经元的功能低下反应出其存活过程和代谢过程存在着某些障碍神经元的老化过程在个体间差异很大，老化过程可长达数十年之久 造成此差异的原因与神经元存活因子的水平和功能密切相关各种神经存 活因子具有相对的特异性受体，但对一个神经元来说，同时需要多种神经 存活因子的支持，故有多种不同受体多种因子通过神经细胞的信息转导 途径相互对话，形成信息网络，在胞内泛化，产生放大效应在信息转导 途径的级联反应中不同层次的成份都可能成为不同信息的交汇点，进一步 激活下游成份而当一种存活因子严重不足时，神经元不仅没有明显的代 偿功能，相反，所有的神经营养因子全部下降，此时神经元出现退行性变， 表现为功能下降；而只有当供给大量外源性神经存活因子时，所有下降的 神经营养因子才能恢复正常可以设想当某种存活因子表达下降或信息转 导途径障碍，信号刺激强度低于阈值，不能引起靶基因反应，而使神经营 养因子水平下降，形成恶性循环。

另外，神经存活因子同时着控制各种有 害刺激对神经元启动的凋亡过程正常情况下神经元存活机制占优势，但 当存活机制岀现某种障碍，对凋亡程序失控，则岀现神经元凋亡，至此阶 段，神经元出现不可逆转的损伤综上所述，我们认为神经元退行性变可能的分子机制是，神经元处于 凋亡前状态，此时若给予积极的干预措施，有望逆转或减缓神经元退行性 改变三、与NGF家族有关的神经系统退行性疾病及其治疗如前所述，由于NGF家族在神经系统的发生、发育、营养、存活及损 伤后修复中的重要作用，其与神经系统疾病的发病机制和治疗有着十分密 切的关系，如老年性痴呆、帕金森氏病、周围神经炎、糖尿病外周神经病 变、脑干神经病变、颅脑损伤、脑缺血、脊髓损伤、肌萎缩侧索硬化症、 Huntington氏病等，在此着重介绍老年性痴呆和帕金森氏病1、老年性痴呆(Alzheimer' s disease, AD)老年性痴呆是最常见的神经系统退行性疾病之一，以进行性的认知功 能损害、基底前脑胆碱能神经元(basal forebrain cholinergic neurons, BFCNs) 退变、神经元纤维缠结和B ■淀粉样肽沉积为主要特点作者：与狼共舞HH 共29页2013-8-2 16:28:00无论是正常老化的人群，还是AD病人，基底前脑到海马、颛叶的胆碱能神经支配的减弱都是记忆功能进行性减退的主要决定因素。

与年龄相关的基底前脑胆碱能神经元退变发生在AD早期，基底前脑胆碱能神经元 变性、丢失，导致大脑额、顶叶和海马等部位的胆碱能神经元投射减少, 乙酰胆碱耗竭，引起高级神经活动障碍，最终导致AD病人的认知功能下 降而基底前脑胆碱能神经元功能和形态的维持依赖于皮层和海马提供的 NGF,大量实验表明，基底前脑区胆碱能神经元胞体中NGF水平下降可导 致神经元标志物的丢失和减少，此现象与AD发牛时一样2000年，意大 利科学家Ruberti等首次应用转基因的方法，将抗NGF抗体成功转入小鼠 体|*|（AD11小鼠），此种转基因小鼠成年后抗NGF抗体水平比新生鼠高2000 倍以上，基底前脑和海马胆碱能神经元分别减少55%和62%,内嗅区、 顶叶、枕叶皮质和海马均出现tau蛋白过度磷酸化和神经元纤维缠结，并 可见B —淀粉样蛋白斑块形成，以上实验结果表明抗NGF小鼠几乎全面复 制了人类AD病理改变，并伴有学习、记忆功能的障碍，故推测NGF功能 长期缺失可能是引起AD神经病理改变途径之一NGF可以预防切断轴突的基底前脑胆碱能神经元的萎缩动物实验证 明，切断海马伞可以导致隔区胆碱能神经元萎缩，下调胆碱乙酰转移酶的 水平，最终引起细胞死亡，而侧脑室注射NGF可预防上述变化。

给有认知 功能障碍的老年大鼠脑室内注射NGF,也可升高胆碱乙酰转移酶水平，增 加胆碱能神经元的体积，改善学习记忆功能BDNF和NT・3、4/5也能促进 体外培养的隔区胆碱能神经元存活，并增加胆碱乙酰转移酶的活性，在体 内也支持切断轴突的胆碱能神经元的存活而给基底前脑区胆碱能神经元胞体提供足够的NGF信号依赖于以下几个因素：足量的NGF合成和释放、基底前脑区胆碱能神经元NGF受体 的适量合成和表达、NGF受体复合体的止常信号转导与逆向转运、最后导 致NGF基因的有效表达近几年来的实验证明，基底前脑区胆碱能神经元 胞体中NGF水平下降是由于NGF逆向转运障碍所致，而不是由于NGF合 成减少、基底前脑区终末端胆碱能神经元受体结合减少或表达减少作者：与狼共舞HH 共29页2013-8-2 16:28:00NGF在中枢神经系统胆碱能神经元的存活和可塑性方面起重要作用， 它不但能促进损伤性实验中的胆碱能神经元存活，而且能维持和调节非损 伤的胆碱能神经元的表型除了这些通过基因表达调节的效应之外，NGF 还有快速神经递质样作用调节胆碱能神经递质的传递和神经兴奋性由于 NGF可促进胆碱能神经损伤的动物神经功能恢复，目前正在考虑其用于人 类AD的治疗用途。

然而，NGF在中枢神经系统中的运输问题和它的副作 用，尤其是疼痛限制了临床的上有效应用促进中枢神经系统中NGF的产 生的药物治疗的策略可能对于AD的治疗更冇益处，如烟碱就是这样的药 物，将其直接注射到大鼠的海马中，可生长久而持续的促进NGF产生而 AD病人应用胆碱酯酶抑制剂和NGF治疗后，也可发现大脑皮质区烟碱受 体增加如前所述，胆碱能系统的传输能力下降是导致临床上AD病人进行性 的认知功能障碍的根源，所以开发AD治疗药物的主要热点集中。