多咪唑双核铜酶模型物的合成和催化安息香及酚类的高选择性氧化.pdf

四川大学 博士学位论文 多咪唑双核铜酶模型物的合成和催化安息香及酚类的高选择性 氧化 姓名：肖蓉 申请学位级别：博士 专业：有机化学 指导教师：谢如刚 20040430 多咪哩双核铜酶模型物的合成 和催化安息香及酚类的高选择性氧化反应 专业 有机化学 研究生 肖蓉指导教师 谢如刚 教授 研究金属酶的结构与功能，合成它们的模拟物， 探索仿酶催化的高效高 选 择性及其在有机合成和工业生产中的应用，一直是人们追求的目 标，是生物有 机化学的重要研究课题 本论文将当今有机化学中的两个重要前沿问题:高选择性有机合成反应与 仿酶研究很好地结合起来，通过酪氨酸酶的有效模拟，进而实现迄今传统化学 方法尚难成功的多种酚类化合物高选择性的邻位氧化反应，具有重要的学术意 义和应用价值 大量研究工作表明， 咪哇是优良的 “ 生物配体”， 它特异的质子授一 受性能、 共辘酸碱、亲核活性和选择络合性能，无论在天然酶还是人工酶中都起着极重 要的作用，是现有文献报道的仿酶模型物中 常用的 毗哇、 毗pt I胺类及亚胺类 等配体难于代替的 鉴于己有的模拟酪氨酸酶研究中，研究模型物氧合作用较多， 催化外加基 质的氧化较少，尤其尚未实现多种酚类化合物高选择性的 邻位轻化反应。

本文 主要设计开发含多个咪哇配位基的新型仿酶模型， 研究了 它们的仿酪氨酸酶的 催化活性，获得了 一批具有重要学术意义和应用前景的创新性结果. 本文在模型物的设计中，针对传统模型物自 身易于氧化失活的难题， 将兼 可配位又可作桥基的联咪哇引入模型物是文献中未曾报道过的联咪哇是咪哇 的 偶联体， 其双芳杂环的 性质受到电 子和立体因 素的影响， 表现为高度的 化学 稳定性和几乎平面的构型 这就提供了 有利的 配位 和催化环境， 更重要的是它 具有双配位基，可做为桥联配体 利用联眯哇还易 于修饰的特点，引入侧臂基 团后，可以合成结构不同的多咪哇配体. 1 本文共设计合成了联咪哇衍生物、桥联苯并咪吟、醚桥联多咪哇、希夫碱 四 个系列4 9 个新化合物， 包括9 个中间体， 2 0 个模型配体及2 0 个相应的 模型 物 这些新型模型配体及模型物的结构各具特色，分别含二至四 个咪哇基 模 型分子有相对刚性和柔性部分， 其活性部位保持一定的 柔性是酶 表现其催化活 性的关键。

本文对合成方法和条件进行了反复探索，实 现了 简便高效的 选择性合成 首次以双官能团的联咪哇与二澳代烷选择性N - 烷化， 得到联咪哇的烷基澳代中 间体，经进一步多咪哇化或苯并咪哇化、 联咪哩化生成含多咪哇配基的酶模型 配体;首次以三官能团的三苯基三节澳与二元醇选择性醚化桥联， 经多味哇化 反应制得节醚桥联四咪哇模型配体:改进了酚醚桥联多咪哇配体的合成路线， 以苯酚为原料，先与二澳代烷偶联成酚醚，再进行咪哇甲基化反应避免了原 路线中先咪哇甲 基化、后偶联时，澳代烷与咪哇易于发生的季钱化副反应，提 高了产率 通过对模型物的催化安息香的氧化研究， 证实了模型物能够键合， 活化氧 实验结果表明， 双核 C U ( I ) 酶模型物催化安息香氧化的产率( 7 0 - 8 0 % ) 明 显高于 单核 C u ( I ) 酶模型物( 1 6 - - 1 8 % ) 和铜盐[ C u ( C H 3 C N ) 4 ] C 1 0 4 ( 2 1 .2 % ) ; 除T 希夫 碱 系列，其余联咪哇衍生物、桥联苯并咪哇、醚桥联多咪哇三个系列均有模型物 显示较好( 氧化产率>> 6 0 % ) 的催化安息香的 氧化反 应的 性能 ; 实验结果还显示， 双核模型C u ( I ) 与C u ( I I ) 的 催化活 性相比 ， 二价铜 模型 物活 性较 低。

原因 在于二 价铜较一价铜稳定，氧化态不易变化，其次二价铜配位数较高，空间较拥挤， 不利于底物键合 在此基础上，本文进一步研究了这些模型物对于酚的高选择性邻轻化的催 化作用结果表明， 在选定的条件下催化氧化 2 ,4 一 二叔丁基苯酚 ( D T B P )的 邻1 1 化反 应， 所有双核C U ( I ) 模型物均有一定的 催化效果， 其中4 5 , 5 0 , 5 1 的 效果更好，使用催化量的模型物可以获得目 标物3 , 5 一 二叔丁基邻苯二酚的产率 和选择性分别为: 7 2 . 9 %一 8 0 .4 % 和8 3 .0 %一 9 2 .5 % 若在干冰浴条件下， 5 1 催 化氧化的 产率和选择性分别达到: 8 1 .6 % 和9 4 .8 % ， 偶联产物(( 3 , 3 , 5 , 5 一 四 叔丁基 - 2 ,2 一 联苯二酚)的产率较低仅为4 .5 % ， 原料的转化率也达到了8 7 .2 % 因 此， 在温和条件下用催化量的模型物， 首次高 产率、高选择性地制备了3 , 5 一 二叔丁 基邻苯二酚所得 3 , 5 一 二叔丁基邻苯二酚和偶联产物 ( 3 ,3 ,5 , 5 一 四叔丁基一 2 ,2 - 联苯二酚) 经波谱验证。

同 时， 4 5 对其它单酚底物也显示了 催化活性 比较而言，模型物4 5 , 5 0 , 5 1 的催化活性是其它类似模型物的一倍左右， 无论是催化安息香的氧化产率还是单酚氧化产率， 都比 铜盐高3 倍 5 0 , 5 1 是 第一次全以咪哇为配位基的成功的双核铜酶模型 采用新型模型物在温和条件下键合氧分子、 催化氧化安息香及多种单酚底 物， 成功地模拟了酪氨酸酶的酚氧化酶活性 关键词: 酪氨酸酶，双核铜酶模型物， 多咪哇配体，多咪哇双核铜配合物， 安息香的氧化，酚的邻经化 S Y N T H E S I S O F B I N U C L E A R C O P P E R ( I ) COMP L E XE S CONT AI NI NG P OL YI MI DAZ OL E S AN D C A T AL YT I C OXI D A T I ON OF B E NZ I ON AND P HE NOL W I TH HI GH S E LECTI VI T Y S p e c i a l i ty:C h e m i s t ry G r a d u a t e : R o n g X i a oA d v i s o r : P r o f e s s o r R u - G a n g X i e T h e a c t i v a t i o n o f m o l e c u l a r o x y g e n b y m e t a l i o n s i s o f i n t r i n s i c i m p o r t a n c e i n a w i d e r a n g e o f b i o l o g i c a l a n d i n d u s t r i a l p r o c e s s e s , re l e v a n t b i o l o g i c a l s y s t e m s i n c l u d e t y r o s i n a s e , c a t e c h o l d i o x y g e n a s e , a n d c y t o c h r o m e P - 4 5 0 S t u d y in g s t r u c t u r e s a n d f u n c t i o n s o f m e t a l e n z y m e s , s y n t h y z in g t h e i r m o d e l c o m p o u n d , s e a r c h i n g m i m i c e n z y m e c a t a l y s i s w i t h h i g h e ff i c i e n c y a n d s e l e c t i v it y f o r a p p l i c a t i o n i n o r g a n i c s y n t h e s i s a n d i n d u s t r i a l p r o c e s s e s a r e t h e g o a l p e o p l e s e e k i n g . T h e s e a l s o a r e i m p o rt a n t r e s e a r c h p r o j e c t o n b i o o r g a n i c c h e m i s t ry . O u r w o r k s c o m b i n e t o d a y s t w o i m p o rt a n t fr o n t i e r p r o j e c t s i n o r g a n i c c h e m i s t r y : h i g h - s e l e c t i v e o r g a n i c r e a c t i o n w i t h m i m i c e n z y m e s t u d y . B y e ff e c t i v e m o d e l i n g a c t i v i t y o f T y r o s i n a s e , t h e h i g h s e l e c t i v e o r t h o - o x i d a t i o n w o u l d b e r e a l i z e d a w i d e r a n g o f p h e n o l s u n d e r m i l d c o n d i t i o n s . T h i s g o a l h a s n o t b e e n a c h i e v e d b y t r a d i t i o n a l c h e m i c a l m e t h o d . O u r s tu d y i s o f i m p o r t a n t r e s e a r c h s i g n i f i c a n t a n d a p p l i c a t i o n v a l u e A l a r g e n u m b e r o f w o r k s i n d i c a t e t h a t i m i d a z o l e i s a n e x c e l l e n t " b i o l o g ic a l l i g a n d " . T h e i m i d a z o le o f h i s t a m i n e i s a u b i q u it o u s l i g a n d , w h i c h is p r e s e n t i n a l l t y p e s o f c o p p e r a c t i v e s it e s . I t c a n s e r v e a s p r o t o n d o n o r - a c c e p t o r , g e n e r a l a c i d - b a s e , n u c l e o p h i l e a n d s e l e c t iv e b i n d i n g g r o u p , w h i c h p l a y a n i m p o r t a n t p a r t w h e t h e r i n n a t u r a l o r a rt i 。