西地那非抗ED治疗的临床研究.doc
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西地那非抗ED治疗的临床研究西地那非抗ED治疗的临床研究【摘要】西地那非(Sil)作为第一个口服抗勃起障碍(ED) 药物问世以来，从基础到临床进行了广泛的研究，成果丰硕循证医 学资料表明，Sil治疗ED具有良好的安全性、耐受性，有效率达80% 以上，对不同病因和多种伴发疾病以及并用除硝酸类外药物的ED患 者均有显著疗效本文还对Sil长期服用的可行性进行了评述关键词】西地那非；勃起障碍西地那非(sildenafil, S订)是美国辉瑞制药厂开发的治疗男性 勃起障碍(ED)的药物，因苴为枸椽酸盐，亦称枸椽酸西地那非 (sildenafil citrate),商品名为伟哥(Viagra),在我国以"万艾可” 商品名上市该药上市以来，全世界掀起了一股“伟哥热”，在美国，“伟哥”家喻户晓，目前“伟哥热”仍在全球升温1998年3月27日，美国食品和药物管理局(FDA)批准S订上市 以来，已有120多国家批准临床应用据报道[1],上市后7年中， 已有70多万医生为2700万ED患者开出1. 5亿张处方，成为医药市 场中销路最好的药物之一以sildenaf订为关键词检索Medline数据库，截至2007年6月, 可查到相关文献3000多篇。
研究报告不仅肯定了 Sil对ED的疗效， 还发现其具有多种非ED方面的生物学活性和药理作用本文仅就有 关抗ED方血的最新研究成果，加以综合分析1研究历程的回顾[2]5型磷酸二脂酶(PDE5)抑制剂的成功合成1986〜1998年Pfizer 研究小组开发成功PDE5抑制剂，最初命名为"UK-92,480",即 Viagra的前身阴茎勃起机制的阐明1990年Ignarro等证实，性刺激可使阴 茎海绵体神经末梢产生神经递质，即一氧化氮(NO),扩散进入海绵体 平滑肌细胞，使细胞内环磷鸟昔(cGMP)水平升高，导致平滑肌松弛， 海绵窦扩张充血，使阴茎勃起，从而使研究思路转向如何提高cGMP 水平1993、1994年首批研究报告指出，Sil对性刺激所致的勃起功能 有增强作用根据21个不同的临床研究报告，证实了 Sil治疗ED的有效性, 1998年FDA批准了 S订上市，作为治疗ED 口服药应用于临床开创治疗非ED疾患的新途径1998〜2000年，Pfizer的研究人 员发现S订静脉注射后，有降低肺动脉压的作用，随后的临床研究证 实了这一发现2005年,FDA批准了枸椽酸西地那非以商品名Revatio 上市，治疗肺动脉高压。
2sildenafil作用机理解读随着分了生物学、细胞生物学的研究进展，细胞信息转导系统的 作用和传递机制已逐渐阐明即信息分子一靶细胞受体一细胞内信号 系统启动一靶细胞生物学效应，是维持机体正常机能的基本牛物学机 制不同的信息物质，通过不同的转导途径，产生生物学效应阴茎勃起的生理功能，如图1所示，主要通过两条信号途径调节[4,5]：NO-cGMP途径其信号分子为NO, NO是通过NO合酶(NO synthase, NOS)氧化L-精氨酸的弧基而产生的NOS分为固有型(constitutive NO synthase, cNOS)和诱生型(inducible NO synthase, iNOS), 前者又分为内皮型(eNOS)和神经型(nNOS) , NOS在生理状态下存 在于内皮细胞和脑细胞等组织中N0为第一信使，激活细胞液内具 有鸟甘酸环化酶(guanylate cyclase, GC)活性的可溶性受体,使jiffGTP环化产生cGMP, cGMP作为第二信使激活蛋口激酶G,使Cd〈sup>++〈/sup>离子降低，导致血管平滑肌松弛等生物学效应，即 ❷NO-cGMP途径，或称NO-cGMP信息转导系统；因L-精氨酸是NOS底 物，亦称L-精氨酸-NO-cGMP途经。
NO-cGMP途径是重要的信息转导 途径么一,但是正常机体组织中存在的PDE5可使cGMP降解为5 GMP, 使其失去活性RhoA/Rho-激酶途径［5］Rho激酶被RhoA （一种与GTP结合的小蛋口质）激活，激活的Rho激酶❷（Q与B异构体）在肌球蛋口轻 链苏氨酸（Thr）-696处，磷酸化调节性肌球蛋口磷酸酶靶亚型I ,并 抑制其活性，促使阴茎平滑肌进入收缩状态在勃起状态下，这一途 径还被NO/cGMP/G蛋口抑制，在RhoA的丝氨酸（Ser）-188磷酸化使 其失活另外，RhoA/Rho激酶还抑制eOS基因在阴茎上的表达及其 活性；在人内皮细胞的RhoA/Rho激酶途径可抑制Akt-依赖性eNOS 的Ser-1177的活性/磷酸化，从而使阴茎转为非勃起状态3抗ED作用[4, 5]各种性刺激通过大脑的性功能中枢（桥脑的网状结构和扁桃体） 传出至脊髓腰骨氐段勃起中枢，再经非肾上腺能和非胆碱能神经纤维末 梢，激活nNOS产生神经信号NO,提高cGMP水平，并阻抑RhoA/Rho- 激酶途径，使阴茎海绵体中的平滑肌松弛，导致流入阴茎海绵体的动 脉血增加和流出的静脉血减少，实现阴茎的勃起功能。
Sil因其抑制 PDE5,提高了海绵体组织中的cGMP水平，故有抗ED作用动物实验 还发现［5］,阴茎勃起初期，由于阴茎血流增强的刺激，可促进Akt- 依赖性eNOS磷酸化，使内皮细胞中的eNOS激活，进一步提高cGMP 水平，使勃起功能增强，有助于阴茎勃起充分而持久此外，Sil有 抗平滑肌细胞凋和减少纤维组织增生的作用,有利于维护老年人阴 茎勃起功能4药代动力学和药效动力学［3］S订是第一个口服抗ED药物，因其使用方便，颇受患者青睐 进入体内的S订，命运如何？是近年來研究的热点，Mehrotra等综述 了有关研究成果，代表当今的最新观点空腹状态下，Sil 口服以后迅速被吸收，60 min内可达血浆峰浓 度(Cmax),多数报告为30、120 min,但也有报告为11 min； 口服治疗剂量(25〜100 mg),其 Cmax为 127〜560 u g/L； 因肠壁代谢、肝脏首过效应，口服Sil的绝对生物利用度平均值只有 38%~41%；高脂肪餐影响吸收，峰时间(tmaxmax减少29%,血药浓度-吋间曲线下面积(AUC)减少 11%,但哪种食物使 tmax增加、使 Cmax减少，目前尚不明确。
所有PDE5抑制剂在人体内有很大的分布容积，而人体体液总容 积约42 LoS订静脉注射后，平均稳态分布容积 (Vssl-酸性糖蛋白的结合量几乎相等jiffSil在肝脏经P450(CYP)酶系进行代谢，主要代谢途径是通过其亚型-CYP3A实现的，CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6也参与, 代谢反应十分复杂，已知的活性代谢物有16种，主要是N-去甲基西 地那非❷(N-desmethyl sildenafil)即 UK-103 320,仍有药理活性， 占原形药物效力的50%,可达到影响药物的效果和安全性的血浆浓度; 73%〜88%的代谢产物从粪便排泄，6%^ 15%从尿排泄，尿和粪便中均测 不出原形S订S订的tl/2为3~5 h肝功能不全患者，口服Sil的消除率减少46%,使 AUC 增加 84%, Cmax增加 47%, tl/2延长 34%。
有肾功能损伤患者，亦可使血药浓度升高因此，有肝肾功能异常者 均应减少Sil剂量5临床应用成果丰硕[1, 2, 4, 6-11]S订上市后不久，临床研究报告即肯定其对ED的治疗是安全而 有效的，这一结论，随后乂经全球范围多中心循证医学研究加以验证 临床研究试验的主要终点是，阴茎勃起硬度、性交成功率通过“国 际勃起功能指标”（IIEF）问卷调查和受试者对阴茎勃起硬度的自我 评估，以确定疗效勃起硬度分为4级：1级二阴茎增大，但不硬；2 级二阴茎变硬，但不足以插入阴道；3级二硬度足以插入阴道，但不充 分；4级二硬度充分而持久Goldstein等报告了以双盲、安慰剂对照的方法观察Sil治疗ED 临床效果，S订治疗组316例，对照组216例，治疗24周，最后4 周分析疗效，结果，服用Sil 50 mg. 100 mg的崽者，其勃起硬度达 到3级或4级者超过80%,而且达到4级者比对照组多5〜6倍新 近的报告表明，治疗的最后4周的结果，从基线硬度1级改善至3、 4级者，Sil 50 mg者45%, 100 mg者78%,安慰剂者12%；改善至4 级者，治疗组35%,安慰剂组为0其他研究报告均有相似的结论， 即S订在改善阴茎勃起硬度方面有非常显著的效果（P〈0・ 0001）,剂 量100 mg者疗效故好。
研究还表明，S订抗ED作用具有广泛的适应证无论患者年龄、 种族、体质指数以及ED严重程度、时间长短和病因如何，均可应用； 还包括多种伴发疾病，如糖尿病、缺血性心脏病、周围血管疾病、高 血氐 抑郁症、肾病、根治性前列腺切除术后等；此外，应用抗抑郁 药、抗精神病药、抗高血压药［6］、利尿剂、降脂药、口服降糖药和 胰岛素造成的ED均有显著疗效❷❷服用Sil的禁忌证是同吋服用任何类型的硝酸酯类药物，因两药 同吋服用可引起血压下降Sil的不良反应少，患者耐受性好，因不 良反应而终止服药的发生率，在S订组与安慰剂组Z间无显著差杲 在25~100 mg可调整剂量的Sil临床研究报告中，常见的不良反应有: 头痛、面色发红、消化不良，其他还有鼻塞、鼻炎、视觉异常、腹泻、 头晕、皮疹、呼吸道感染等，这些不良反应总的来说是短暂的，程度 为轻、中度，能自行缓解从表1可以看出，随着时间的推移，不良 事件的发生率并未增多，还有所减少［1］,如头痛从1998年的16%减 少至2006年的13. 5%o曾有报道，服用S订的患者发生非动脉性前 部缺血性视神经病，发生率为2. 8人/100 000人，而250岁男性美 国人口中，该病的自然发病率为2・5人和11. 8人/100 000人，表 明两者无明显因果关系［1,7］。
长期服用S订以防治ED的问题，尚需进一步研究评估，但多数 有关专家认为是可行的，并推荐每天服用Sil预防ED［8］Sommer⑼认为，夜间勃起可促进阴茎充分氧合，并且降低胶原 水平，每晚服用Sil,而不是按需服用，可以促进夜间勃起，从而有 利于ED患者勃起功能的恢复他观察了 76例ED病史6个月以上的 患者第一组每晚入睡前服Sil 50 mg,第二组按需服Sil 50~100 mg ❷第三组不服用任何药物治疗时间12个月，随后是❷2个没有治 疗的洗脱期，即第1个洗脱期为1个月，对治疗有效的患者还有另 外6个月的第2个洗脱期在治疗后12个月和13个月吋，采用IIEF 问卷和阴茎动脉收缩期最大流速(PSV)判断疗效IIEF评分超过26 分者定义为勃起功能正常结果，在第1个洗脱期后，第一组中有 58. 8%的患者IIEF评分超过26,而第二组仅有9・7%；第一组患者 海绵体动脉PSV从29. 49・8 cm/sec提高到38. 910・3 cm/sec ❷(P〈0・05),而笫二组PSV仅提高3. 0 cm/sec,无显著差杲第 三组PSV轻度下降第一组34例患者中，IIEF评分超过26的20 例，随访6个月，95%的患者仍保持勃起功能正常。
