化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析课件.ppt

 化学药物原料药制备工艺变更化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析的技术要求及案例分析 李李 眉眉1化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析主要内容主要内容一、概述一、概述二、变更研究的基本原则二、变更研究的基本原则 三、原料药制备工艺变更的几种情况三、原料药制备工艺变更的几种情况四、原料药工艺变更研究的主要思路四、原料药工艺变更研究的主要思路五五、、原原料料药药工工艺艺变变更更研研究究的的分分类类及及申申报报资资料要求料要求六、结语六、结语2化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析一、概述一、概述已上市化学药品变更研究的技已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）术指导原则（一）---国食药监注国食药监注[2008]242号号二二OO八年五月八年五月3化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析         变更是指和药品相关的各种信息的改变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化变更贯穿有效性等方面所发生的变化变更贯穿于药品整个生命周期之中于药品整个生命周期之中。

“Change is the only constant” “Change is the only constant” －－－－““变化是唯一的永恒变化是唯一的永恒””4化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 变变更更研研究究是是针针对对拟拟进进行行的的变变化化所所开开展展的研究验证工作的研究验证工作 Change may generate “risk” Change may generate “risk” －－变化可能产生－－变化可能产生““风险风险””5化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析        本指导原则主要用于指导药品生产企业开展本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究已上市化学药品的变更研究        变更是指对变更是指对已获准上市已获准上市化学药品在生产、质化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方来源、方法、控制条件法、控制条件等方面的变化。

等方面的变化        这些变化可能影响到药品的这些变化可能影响到药品的安全性、有效性安全性、有效性和和质量可控性质量可控性       变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作验证工作6化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析所涵盖的变更及变更研究项目所涵盖的变更及变更研究项目: :l变更原料药生产工艺变更原料药生产工艺l变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料l变更药品制剂的生产工艺变更药品制剂的生产工艺l变更药品规格和包装规格变更药品规格和包装规格l变更药品注册标准变更药品注册标准l变更药品有效期和／或贮藏条件变更药品有效期和／或贮藏条件l变更药品的包装材料和容器变更药品的包装材料和容器l改变进口药品制剂的产地改变进口药品制剂的产地l变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地进口的原料药的产地l变更国内生产药品制剂的原料药产地变更国内生产药品制剂的原料药产地 7化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析变更原料药生产工艺变更原料药生产工艺 原原料料药药制制备备工工艺艺在在药药品品研研发发和和生生产产中的地位中的地位 原料药制备工艺变更的目的原料药制备工艺变更的目的 存在的主要问题存在的主要问题8化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析地位地位l原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。

处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节作用作用l设计并打通工艺路线，制备目标化合物设计并打通工艺路线，制备目标化合物l优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本l实实现现从从实实验验室室研研究究向向工工业业化化生生产产转转化化，，并并在在工工业业化化生生产产条条件下生产出质量符合要求的产品件下生产出质量符合要求的产品l为制剂生产提供品质优良的原料为制剂生产提供品质优良的原料9化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析优良的工艺优良的工艺•可可行行性性－－采采用用申申报报的的工工艺艺路路线线是是否否能能够够制制备备出出目目标化合物标化合物 •可可控控性性－－重重现现性性要要好好，，要要能能保保证证不不同同批批次次之之间间产产品质量的一致性，并符合质量标准的要求品质量的一致性，并符合质量标准的要求 •合合理理性性－－工工业业化化的的可可行行性性，，工工艺艺路路线线对对原原材材料料、、设设备备、、反反应应条条件件等等的的要要求求；；溶溶剂剂、、试试剂剂选选用用：：优优选低毒性选低毒性; ;环境保护和劳动保护环境保护和劳动保护; ;成本核算成本核算10化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l工艺变更的目的工艺变更的目的 　　　　保证产品质量保证产品质量: :围绕质量，工艺不断优化调整围绕质量，工艺不断优化调整　　扩大再生产　　扩大再生产: :设备调整，工艺条件变化。

设备调整，工艺条件变化　　　　商商业业利利润润：：降降低低成成本本，，提提高高收收率率，，增增加加利利润润，，提高产品竞争力提高产品竞争力　　国家政策：环保和劳保　　国家政策：环保和劳保　　　　专专利利保保护护：：避避免免专专利利侵侵权权，，申申报报专专利利保保护护工工艺艺路线路线 　　 … …　　　　11化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析工艺变更研究存在的主要问题工艺变更研究存在的主要问题 1) 1) 提供的信息不全面提供的信息不全面 起起始始原原料料、、关关键键中中间间体体或或试试剂剂的的内内控控标标准准没有提供或不全面没有提供或不全面          特特别别对对于于一一步步成成盐盐的的工工艺艺变变更更，，由由于于起起始始原原料料对对终终产产品品质质量量影影响响较较大大，，因因此此应应根根据据起起始始原原料料的的制制备备工工艺艺路路线线提提供供其其详详细细的的内内控控标标准准，，以以及及变变更更后后原原料料药药的的杂杂质质状状况况、、结结构构和和含含量量的的信息信息……12化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 2) 2)关注重点的错位关注重点的错位 对对原原料料药药的的制制备备工工艺艺进进行行了了重重大大的的技技术术革革新新和和技技术术创创造造创创造造，，重重视视收收率率的的提提高高、、成成本本的的降降低低，，忽忽视视对对产产品品的的质质量量变变化化进进行行研研究究, ,对对工工艺艺变变更研究重视程度不够更研究重视程度不够13化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 3) 3) 研研究究工工作作不不全全面面，，没没有有根根据据药药物物的的规规律律进进行药物的质量研究行药物的质量研究 注注重重对对变变更更后后原原料料药药的的结结构构和和含含量量进进行行研研究究，，缺缺少少对对起起始始原原料料、、试试剂剂进进行行全全面面的的质质量量分析分析14化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 4) 4)工艺研究与质量研究脱节工艺研究与质量研究脱节　　　　忽忽视视药药物物研研发发和和生生产产的的系系统统性性和和各各环环节节的的整体关联性整体关联性　　　　　　　　　　质量源于设计质量源于设计　　　　　过程决定质量　　　　　过程决定质量　　　　　检验揭示品质　　　　　检验揭示品质15化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析二二.  变更研究的基本原则变更研究的基本原则 16化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析基本原则基本原则l(一一)药品生产企业是变更研究和研究结药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体果自我评估的主体    药品生产企业对产品的研发和生产、产品的药品生产企业对产品的研发和生产、产品的性质等有着最全面和准确的了解，产品发生变性质等有着最全面和准确的了解，产品发生变更后，对变更的原因，变更的程度及对产品的更后，对变更的原因，变更的程度及对产品的影响，生产企业应当是最清楚的。

影响，生产企业应当是最清楚的17化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析   要求要求:l     药品生产企业在对变更前后样品质量、稳定性、生药品生产企业在对变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析研究结果进行全面的分析:l     评价变更对产品品质的影响，即评价变更对产品品质的影响，即----l     变更前后产品质量是否变更前后产品质量是否等同等同，，l     临床治疗是否临床治疗是否等效等效l    需特别注意加强对研究结果的自我评估需特别注意加强对研究结果的自我评估18化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l(二二) 全面、综合评估变更对全面、综合评估变更对药品质量、药品质量、安全性、有效性安全性、有效性的影响的影响l      药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更不但可能对药品质量产生影响，甚至会对安全性和有不但可能对药品质量产生影响，甚至会对安全性和有效性带来全面的影响效性带来全面的影响l    有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无法准确判定，需进一步深入研究、综合评估变更对药法准确判定，需进一步深入研究、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。

品质量、安全性、有效性的影响l    这也是变更研究工作的这也是变更研究工作的出发点出发点19化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l1.  评估变更对药品的影响评估变更对药品的影响               产品发生变更后，需通过一定的研究工作考产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括影响，包括-----          对产品化学、物理学、微生物学、生物学、对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或生物利用度、或/及稳定性方面任何改变进行及稳定性方面任何改变进行的评估          研究工作宜根据变更的具体情况和变更的研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定品影响程度等综合考虑确定20化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l      例如例如:对于变更前后产品对于变更前后产品杂质变化杂质变化的考察的考察---- l       a. 首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质谱杂质谱（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。

杂质个数、杂质量）进行比较性分析l       b.  如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的应的毒理学毒理学研究工作研究工作     除本指导原则中各类变更项下建议进行的研除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外究工作外,  还需结合变更的特点及具体变更情还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究况，选择其他重要项目进行研究21化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l  2. 评估变更前后产品的评估变更前后产品的等同等同或或等效性等效性    在对上述产品化学、物理学、微生物学、生在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或物学、生物利用度、或/及稳定性方面进行研及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响        一般可通过对变更前后考察结果进行比较和一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否是分析，来判定变更前后结果是否是等同等同的。

的22化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析        这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析质的全面比较分析         对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析      严格意义上，变更前后产品并不是保持完严格意义上，变更前后产品并不是保持完全一致，而需保持全一致，而需保持等同、等效等同、等效------          产品质量等同，产品质量等同，         临床治疗等效临床治疗等效23化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析  (三三) 关于研究用样品的考虑关于研究用样品的考虑  已上市化学药品变更发生在产品获准上已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用市后的生产阶段，研究验证应采用----      中试中试以上规模的样品以上规模的样品24化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l   变更前后产品质量比较研究（如溶出度、变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）释放度比较实验）----       一般采用变更前一般采用变更前3批生产规模样品和变批生产规模样品和变更后更后1~3批样品进行。

批样品进行25化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析         变更后样品稳定性试验变更后样品稳定性试验----         一般采用一般采用1~3批样品进行批样品进行3~6个月加速个月加速实验和长期留样考察，并与变更前实验和长期留样考察，并与变更前3批生批生产规模样品稳定性数据进行比较产规模样品稳定性数据进行比较          稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据变更稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或试验结果提示产品稳定性合确定，对于较大变更，或试验结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间         对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察时间还需符合相关技术要求时间还需符合相关技术要求 26化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析   （四）关联变更（四）关联变更       产品某一项变更往往不是独立发生的产品某一项变更往往不是独立发生的。

       对于关联变更，研究工作可按照本指导原则对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行中各项变更研究工作的基本思路分别进行        由于这些变更对药品安全性、有效性和质量由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，研究工作总体上应可控性影响程度可能不同，研究工作总体上应按照技术要求按照技术要求较高较高的变更类别进行的变更类别进行  27化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析总体思路总体思路 结构不能改变结构不能改变 质量不能降低质量不能降低 稳定性不能降低稳定性不能降低 28化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析三三. . 原料药制备工艺原料药制备工艺变更的几种情况变更的几种情况29化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析    l（（1）工艺路线的变更：）工艺路线的变更：l      由于采用新工艺路线、新技术，使得制备由于采用新工艺路线、新技术，使得制备工艺发生变化工艺发生变化, 目的目的:l    ----提高产品质量提高产品质量;l    ----降低成本降低成本, 扩大生产扩大生产, 增加利润增加利润;l    ----环保和劳保的需要环保和劳保的需要;l    ----避免专利侵权的需要避免专利侵权的需要; 30化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例1.  黄连素--------提高产品质量提高产品质量提高产品质量提高产品质量l    黄连素是从黄连和黄柏等中药中提取出来的黄连素是从黄连和黄柏等中药中提取出来的生物碱，是具有明确化学结构的天然化合物。

生物碱，是具有明确化学结构的天然化合物l   该品在我国已经有很长时间的临床应用历史，该品在我国已经有很长时间的临床应用历史，主要作为抗菌药物治疗细菌性腹泻主要作为抗菌药物治疗细菌性腹泻 l    原合成线路较长，且产品原合成线路较长，且产品纯度不好纯度不好，不适宜，不适宜工业化生产工业化生产31化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析32化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析          后采用新的工艺路线后采用新的工艺路线, 设计了从胡椒乙胺与邻甲氧设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的制备工艺，并工艺放基香兰醛出发合成盐酸黄连素的制备工艺，并工艺放大成功大成功,产品产品纯度大大提高纯度大大提高33化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例2.   紫杉醇--------降低成本降低成本降低成本降低成本,  , 扩大生产扩大生产扩大生产扩大生产,  , 增加利润增加利润增加利润增加利润l紫杉醇：二萜类化合物紫杉醇：二萜类化合物l最早由太平洋红豆杉最早由太平洋红豆杉TaxusTaxus brevifoliabrevifolia的树的树皮中分离皮中分离l目前主要来源于目前主要来源于红豆杉红豆杉属植物属植物34化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析市场需求市场需求§ §抗癌一线用药抗癌一线用药抗癌一线用药抗癌一线用药　　销售额销售额销售额销售额年增长率年增长率5 5亿美元亿美元 § §理论需求量理论需求量理论需求量理论需求量 2g /2g /人人, 500, 500万人万人/ /年年 1000kg/1000kg/年年§ §实际销量实际销量实际销量实际销量　　　　350 kg/350 kg/年年紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊 图图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）：国际紫杉醇销售额（亿美元）35化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析紫杉醇开发的关键问题l上游产业上游产业——药源问题药源问题 l下游制剂产业下游制剂产业–药效（活性、水溶性）药效（活性、水溶性）–安全性安全性–生物相容性生物相容性36化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析药源问题•红豆杉红豆杉 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一之一•生长缓慢生长缓慢 分布有限分布有限 TaxolTaxol含量低含量低 树皮中树皮中TaxolTaxol含量含量:0.00001-0.069%:0.00001-0.069% 3000 3000棵树棵树=10=10吨树皮吨树皮=1kg =1kg TaxolTaxol=500=500病人病人37化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析     药源问题解决办法（一）–人工栽培人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗苗–寻找红豆衫的替代物寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取从红豆杉非树皮部位提取 其他产紫杉醇的非红豆杉植物其他产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短优点：生长周期缩短           简便、直接简便、直接缺点：缺点：1、紫杉醇含量低、紫杉醇含量低                生长缓慢生长缓慢            2、提取工艺复杂、提取工艺复杂38化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析药源问题解决办法（二）化学合成化学合成l全合成全合成 1994 1994年获得成功年获得成功 现有六种途径现有六种途径l半合成半合成 以以10-DABⅢ10-DABⅢ和和Baccatin ⅢBaccatin Ⅲ作为半合成作为半合成原料获得紫杉醇原料获得紫杉醇 新方法用新方法用10-DAT10-DAT    缺点：合成过程相对复杂          （11步化学转化和7步分离）缺点：缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步、合成过程烦琐复杂，几十步             2、费用高，化学试剂昂贵、费用高，化学试剂昂贵           3、总收率太低（、总收率太低（2%））优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相 对容易，充分利用再生资源           2、产率高           3、最具实用价值可以工业化生产           4、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造39化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析药源问题解决办法（三）生物方法生物方法l组织和细胞培养组织和细胞培养l微生物发酵微生物发酵l生物合成生物合成 优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定生长           2、适应市场、方便调节           3、成分简单，有利于分离纯化           4、成本低、生长周期短            5、为半合成提供原料             6、有望工业化生产40化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析未来发展方向未来发展方向l紫杉醇生产紫杉醇生产Ø植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法力的生产方法ØBristol-Myers SquibbBristol-Myers Squibb公司获得公司获得20042004总统绿色总统绿色化学挑战奖化学挑战奖 - - 植物细胞发酵萃取制造抗癌药物植物细胞发酵萃取制造抗癌药物TaxolTaxol41化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例实例3. 左氧氟沙星左氧氟沙星- -------降低成本降低成本降低成本降低成本,  , 扩大生产扩大生产扩大生产扩大生产,  , 增加利润增加利润增加利润增加利润l   系氧氟沙星的光学活性系氧氟沙星的光学活性左旋左旋异构体。

异构体 l    该品高效低毒，其抗菌活性约为氧氟沙星的该品高效低毒，其抗菌活性约为氧氟沙星的两倍，组织分布和水溶性良好，临床上用于治两倍，组织分布和水溶性良好，临床上用于治疗敏感性细菌所致的人体各系统感染，如呼吸疗敏感性细菌所致的人体各系统感染，如呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染等系统感染、泌尿生殖系统感染等 42化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析原合成工艺原合成工艺: :路线步骤长路线步骤长路线步骤长路线步骤长, , , ,收率低收率低收率低收率低43化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l     中科院上海有机化学研究所、上海三维制药中科院上海有机化学研究所、上海三维制药有限公司对目前国内通用的左氧氟沙星合成工有限公司对目前国内通用的左氧氟沙星合成工艺作了改进艺作了改进: :l 采用采用微生物或酶作用下的拆分法微生物或酶作用下的拆分法一步确定光一步确定光学异构体学异构体        -----利用酶对光学异构体具有利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用选择性的酶解作用，，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离酶解而被保留，进而达到分离。

l 44化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l 经经SFDASFDA新药审评委员会审评，认为该新药审评委员会审评，认为该产品在技术上有独到之处，产品质量更产品在技术上有独到之处，产品质量更高，同意按高，同意按重大工艺改进重大工艺改进批准生产批准生产l 获得获得20022002年上海科学技术进步二等奖年上海科学技术进步二等奖45化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例实例5. a-溴代异丁酸叔丁酯溴代异丁酸叔丁酯--------环保和劳保的需要环保和劳保的需要环保和劳保的需要环保和劳保的需要 46化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析哈药集团制药总厂哈药集团制药总厂----头孢他啶中间体头孢他啶中间体a-溴代异丁酸叔丁酯的溴代异丁酸叔丁酯的新合成方法新合成方法 l             将原来的将原来的“溴代溴代-酰基化酰基化-酯化酯化”工艺方法进工艺方法进行了改进，提出了行了改进，提出了“酰基化酰基化-酯化酯化-溴代溴代”的新的新工艺方法：工艺方法：l      首先用基础原料异丁酸与二氯亚砜合成异丁酰氯，首先用基础原料异丁酸与二氯亚砜合成异丁酰氯，然后异丁酰氯和叔丁醇反应得到异丁酸叔丁酯，最后然后异丁酰氯和叔丁醇反应得到异丁酸叔丁酯，最后异丁酸叔丁酯与溴反应得到异丁酸叔丁酯与溴反应得到a-溴代异丁酸叔丁酯。

溴代异丁酸叔丁酯l      用该新工艺合成的用该新工艺合成的a-溴代异丁酸叔丁酯溴代异丁酸叔丁酯, 优化了反优化了反应条件，应条件，减小了溴的用量，改善了操作环境，减少了减小了溴的用量，改善了操作环境，减少了三废污染，三废污染，最终收率达到最终收率达到88.1％ 47化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例6. 奥氮平的合成工艺- -------避免专利侵权的需要避免专利侵权的需要避免专利侵权的需要避免专利侵权的需要l   美国伊莱利利公司于美国伊莱利利公司于1991年年4月申请该品中国月申请该品中国专利路线专利路线ZL91103346.7, 披露的奥氮平的合成披露的奥氮平的合成工艺工艺;l   国内国内XX制药有限公司在制药有限公司在SFDA申报的奥氮平申报的奥氮平的合成工艺的合成工艺;l    2003年年4月美国伊莱利利公司曾状告月美国伊莱利利公司曾状告XX制药制药有限公司侵犯其专利权有限公司侵犯其专利权48化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l    国内国内XX制药有限公司采用的两步反应与伊莱制药有限公司采用的两步反应与伊莱利利公司的的一步反应相比，有明显的实质性利利公司的的一步反应相比，有明显的实质性差别差别:l      a.  XX公司关于奥氮平的制备方法是在一个三环结公司关于奥氮平的制备方法是在一个三环结构中的仲氮位置加入了一个保护基团（苄基），对此构中的仲氮位置加入了一个保护基团（苄基），对此位置的氮进行保护，从而防止在该部位发生其他的化位置的氮进行保护，从而防止在该部位发生其他的化学反应，使副产物明显减少学反应，使副产物明显减少。

这是个新的、不同于伊这是个新的、不同于伊莱利利公司的专利中描述的方法莱利利公司的专利中描述的方法;l     b.  引入新的基团对仲氮部位进行保护，起始物也已引入新的基团对仲氮部位进行保护，起始物也已不同不同;l     c.  新产物与新产物与N-甲基哌嗪反应时，由于杂质的减少使甲基哌嗪反应时，由于杂质的减少使得得N-甲基哌嗪的投料变得准确，减少了浪费甲基哌嗪的投料变得准确，减少了浪费,避免影响避免影响其质量和药效，或有其他不良影响其质量和药效，或有其他不良影响 49化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析        (2)   所用起始原料、试剂、有机溶所用起始原料、试剂、有机溶剂的质量发生变化剂的质量发生变化           在工业化生产时，由于供应商的变化，使得在工业化生产时，由于供应商的变化，使得起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能需起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能需要调整工艺条件要调整工艺条件  50化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析小试与工艺放大的差异小试与工艺放大的差异条件条件小试小试工艺放大工艺放大设备设备玻璃仪器玻璃仪器不锈钢或搪瓷反应罐不锈钢或搪瓷反应罐溶剂溶剂一类溶剂或毒性一类溶剂或毒性较大的二类溶剂较大的二类溶剂尽量用三类溶剂或毒性较低的二类溶剂尽量用三类溶剂或毒性较低的二类溶剂搅拌与传质搅拌与传质较易实现反应物较易实现反应物的匀质的匀质应重点研究搅拌浆类型＆搅拌速度对反应的影应重点研究搅拌浆类型＆搅拌速度对反应的影响响热量传导热量传导较易实现较易实现需提高供热需提高供热/冷设备的功率＆效率，严格检测冷设备的功率＆效率，严格检测不同位置的反应温度不同位置的反应温度原材料、试剂原材料、试剂纯度级别较高纯度级别较高工业级的原料工业级的原料新生成杂质新生成杂质原材料及反应条件的改变可能产生新的杂质，原材料及反应条件的改变可能产生新的杂质，需对量大的杂质进行原因分析，并优化工艺需对量大的杂质进行原因分析，并优化工艺有机溶剂残留量有机溶剂残留量控制控制干燥效率高干燥效率高干燥方式可能不同，需重新考察中试产品干燥方式可能不同，需重新考察中试产品晶型控制晶型控制容器材质、结晶速度、结晶时间不同导致晶型容器材质、结晶速度、结晶时间不同导致晶型有所改变有所改变三废处理三废处理量小，易处理量小，易处理量大量大51化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析突出问题突出问题:             采用特殊的采用特殊的专用中间体专用中间体                                 ----- 外购的外购的化工产品化工产品         a.  将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；报单位通过精制或一两步反应制得成品；        b.  购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；报单位按后续工艺完成原料药的制备；       c.  委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。

工艺完成原料药的制备       52化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l     外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的合成路线是否一致的合成路线是否一致;l     直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量接影响到终产品的质量;l     有时也将关系到质量研究中项目设置及方法有时也将关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性学研究验证等工作的合理性l     对上述问题缺乏充分的研究工作的支持，可对上述问题缺乏充分的研究工作的支持，可能影响对产品的评价能影响对产品的评价 53化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析                    　　lSFDA 从从2006年下半年开始进行了年下半年开始进行了专项部署专项部署-----       全面开展药品生产工艺和处方的全面开展药品生产工艺和处方的核定核定工作。

工作              (7月月6日日~7日全国食品药品监督管理工作座谈会日全国食品药品监督管理工作座谈会) 54化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l       药品监管部门通过生产环节检查和专项调药品监管部门通过生产环节检查和专项调查发现查发现:l      不少企业存在不按照核定的工艺、处方生产的问题，不少企业存在不按照核定的工艺、处方生产的问题，以及本企业不进行完整工艺生产，擅自采购半成品；以及本企业不进行完整工艺生产，擅自采购半成品；l      变更工艺、处方、标准不按规定申报；变更工艺、处方、标准不按规定申报；l      用工业原辅料代替药用原辅料生产药品等用工业原辅料代替药用原辅料生产药品等   l     给药品质量带来安全隐患给药品质量带来安全隐患 55化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析（3）工艺路线的条件发生变化工艺路线的条件发生变化        由于工业由于工业化化生产的需要，反应容器的变化，生产的需要，反应容器的变化，引起搅拌条件、加热条件、反应时间等的变化，引起搅拌条件、加热条件、反应时间等的变化，势必影响到反应条件的变更势必影响到反应条件的变更 。

56化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析57化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 （（4 4）其他变更：）其他变更： 更换产地：由于更换生产地点，原料药的更换产地：由于更换生产地点，原料药的制备工艺需要进行再验证制备工艺需要进行再验证 放大生产：由于放大生产的需要，所用的放大生产：由于放大生产的需要，所用的生产设备、试剂的规格，会进行相应的改变生产设备、试剂的规格，会进行相应的改变, ,反应条件需要进行调整反应条件需要进行调整58化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例实例: 匹伐他汀钙制备工匹伐他汀钙制备工艺艺      09A-8   →   09A-909A-8   →   09A-959化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l    此步系立体选择性反应此步系立体选择性反应, 需超低温需超低温(-78 ℃)来控制产品的光学纯度来控制产品的光学纯度l    放大生产中放大生产中, 拟采用拟采用20L玻璃夹套反应釜作为玻璃夹套反应釜作为反应器反应器, 采用超低温冷却循环泵采用超低温冷却循环泵, 对反应釜夹对反应釜夹套提供套提供 -78℃冷却循环液。

冷却循环液l    需验证需验证----l   该反应装置是否可满足生产放大的要求该反应装置是否可满足生产放大的要求, 是是否会影响反应的时间和产品的质量否会影响反应的时间和产品的质量60化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析四四. .原料药工艺变更研究的原料药工艺变更研究的主要思路主要思路61化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析主要思路主要思路l          原料药生产工艺发生变更后，首先需原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对全面分析工艺变更对药物结构药物结构、、质量质量及及稳定性稳定性等方面的影响等方面的影响       原料药生产工艺变更可能会引起杂质原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响不良影响62化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l      一般认为，变更越靠近合成路线的一般认为，变更越靠近合成路线的最最终步骤终步骤，对原料药质量的影响可能也就，对原料药质量的影响可能也就越大l    由于最后一步反应前的生产工艺变更由于最后一步反应前的生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质，生产一般不会影响原料药的物理性质，生产工艺变更对原料药质量的影响程度通常工艺变更对原料药质量的影响程度通常以变更是否在以变更是否在最后一步反应前最后一步反应前来判断。

来判断63化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析     关注之一关注之一: : 化合物结构的变化化合物结构的变化     重点重点--- 骨架结构是否一致骨架结构是否一致 构型是否变化构型是否变化 混旋异构组合：异构体比例是否变化混旋异构组合：异构体比例是否变化          结晶水或结晶溶剂：是否发生了变化结晶水或结晶溶剂：是否发生了变化 64化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l例如例如: : 遇到熔点不一致时，提示生产工艺是否相同遇到熔点不一致时，提示生产工艺是否相同? ? 特别是重结晶工艺是否相同特别是重结晶工艺是否相同? ? 产品是否含结晶水产品是否含结晶水? ? 是否有多晶型问题是否有多晶型问题? ?65化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l例如例如: : 一个药物有两个手性中心，可能产生非对一个药物有两个手性中心，可能产生非对映异构体（映异构体（S S，，R R）和（）和（R R，，S S），对映异构体），对映异构体（（S S，，S S）、（）、（R R，，R R），其手性中心可以由起），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不对称合成引入的，始原料引入，也可以由不对称合成引入的，因此，对于不同的工艺条件会产生不同的异因此，对于不同的工艺条件会产生不同的异构体，引起异构体的比例发生变化。

构体，引起异构体的比例发生变化 66化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析      关注之二关注之二: : 产品质量不能降低产品质量不能降低 杂质杂质　　　　　　有有关关物物质质：：原原料料（（试试剂剂））杂杂质质、、中中间间体体、、副副产产物物、、异异构体、降解物构体、降解物……ü 残留溶剂残留溶剂ü 无机杂质无机杂质：炽灼残渣、重金属、特定离子（酸根）：炽灼残渣、重金属、特定离子（酸根）……ü 物理性质物理性质 粒度粒度 晶型晶型 含量含量ü 纯度纯度ü 组份组份ü 共存物共存物67化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析（（1 1）杂质的变化情况）杂质的变化情况 a. a. 有机杂质（起始原料、试剂引入的杂质，有机杂质（起始原料、试剂引入的杂质，反应副产物、反应副产物、异构体、降解物异构体、降解物……等）等） b. b. 有机溶剂有机溶剂 c. c. 无机杂质无机杂质( (炽灼残渣、重金属、特定离子炽灼残渣、重金属、特定离子…)…) 68化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 a. a. 有机杂质：有机杂质： 重点考察重点考察------ 是否产生新的杂质是否产生新的杂质 杂质水平发生变化情况杂质水平发生变化情况69化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 杂质谱分析：种类、来源、结构、含量杂质谱分析：种类、来源、结构、含量……Ø 杂质对比－风险控制的有效举措杂质对比－风险控制的有效举措 新出现的杂质、超新出现的杂质、超量杂质量杂质 方法统一方法统一 代表性批次和规模代表性批次和规模Ø 杂质状况趋优化－安全性保证的前体、减少变更研究杂质状况趋优化－安全性保证的前体、减少变更研究的复杂性的复杂性Ø 杂质变化的必然性－工艺变更导致工艺杂质杂质变化的必然性－工艺变更导致工艺杂质[ [原料（试剂）原料（试剂）杂质、中间体、副产物、残留试剂和溶剂杂质、中间体、副产物、残留试剂和溶剂…]…]的必然变化的必然变化 70化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 杂质分析方法杂质分析方法Ø需分析工艺特点，推断可能的杂质变化，考察需分析工艺特点，推断可能的杂质变化，考察验证原分析方法对工艺变更后的适用性。

验证原分析方法对工艺变更后的适用性Ø必要时依据杂质的理化性质、化学结构、杂质必要时依据杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，修订或建立新的杂质分析方法的控制要求，修订或建立新的杂质分析方法 71化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 工工艺变更前后更前后杂质状况等同状况等同Ø 变更后中间体中未检出变更后中间体中未检出0.1%0.1%以上的新杂质，或原以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度；导原则》规定的质控限度；Ø 已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；72化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例实例:布洛芬原工艺布洛芬原工艺73化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析74化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析布洛芬新工艺布洛芬新工艺   新杂质命名：新杂质命名：         1-（（4-异丁苯基）乙醇异丁苯基）乙醇75化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 需要作的研究工作需要作的研究工作: : －－鉴定新杂质结构－－鉴定新杂质结构－－鉴定新杂质结构－－鉴定新杂质结构 －－采用适宜的分析方法－－采用适宜的分析方法－－采用适宜的分析方法－－采用适宜的分析方法, , , ,并进行方法学的验证并进行方法学的验证并进行方法学的验证并进行方法学的验证; ; ; ; －－根据文献资料对该杂质的安全性数据进行分－－根据文献资料对该杂质的安全性数据进行分－－根据文献资料对该杂质的安全性数据进行分－－根据文献资料对该杂质的安全性数据进行分析评价析评价析评价析评价 －－确定该杂质的含量限度－－确定该杂质的含量限度－－确定该杂质的含量限度－－确定该杂质的含量限度, , , ,并在质量标准中进行并在质量标准中进行并在质量标准中进行并在质量标准中进行控制控制控制控制76化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 b. b. 有机溶剂：有机溶剂： 根据变更后的工艺考虑有机溶剂的变根据变更后的工艺考虑有机溶剂的变化情况。

化情况 如果有机溶剂种类增加，需要提供相如果有机溶剂种类增加，需要提供相应的研究资料应的研究资料 77化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 c. c. 无机杂质：无机杂质： 分析无机杂质的变化情况分析无机杂质的变化情况; ; 重重点点------重重金金属属、、炽炽灼灼残残渣渣、、特特定定离离子子等78化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l    无机杂质多由生产过程中引入，一般包无机杂质多由生产过程中引入，一般包括以下几种途径：括以下几种途径：l    a、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；息；l    b、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；l    c、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。

锌等金属杂质 79化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 杂质限度：杂质限度： 变更前后杂质水平比较需采用统一的方变更前后杂质水平比较需采用统一的方法进行法进行; ; 一般考察连续一般考察连续3 3批以上样品，并与批以上样品，并与3 3批以上批以上变更前产品结果进行比较变更前产品结果进行比较 80化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析当当结果符合以下条件果符合以下条件时，，则可可认为工工艺变更前后更前后杂质状况等同状况等同：： （（1 1）变更后中间体中未检出）变更后中间体中未检出0.10%0.10%以上的新杂质，或以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度；导原则》规定的质控限度； （（2 2）已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标）已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内； （（3 3）新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂）新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》的有关规定；残留量研究的技术指导原则》的有关规定； （（4 4）新的无机杂质符合《杂质研究的技术指导原则）新的无机杂质符合《杂质研究的技术指导原则》的有关要求。

》的有关要求81化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 （（2））物理性质物理性质( (粒度、晶型粒度、晶型等等)的变化情况的变化情况         原料药的精制原料药的精制与原料药的物理性质密切相关与原料药的物理性质密切相关  重点重点: :          粒度、晶型粒度、晶型 (包含水合物、溶剂化物及无定形物包含水合物、溶剂化物及无定形物)          其他物理性质其他物理性质 如如: 堆密度堆密度等等 一般以一般以最后一步反应中间体最后一步反应中间体作为分界线在此作为分界线在此之前的变更对原料药的物理性质的影响较小之前的变更对原料药的物理性质的影响较小        82化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析      变更后一般考察连续变更后一般考察连续3批以上样品，并与批以上样品，并与3批批以上变更前产品进行比较以上变更前产品进行比较       如结果显示如结果显示晶型晶型及及粒度粒度等符合标准要求等符合标准要求, 则则可认为变更前后原料药物理性质等同可认为变更前后原料药物理性质等同83化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析（（3)3)含量含量( (纯度、组份、共存物纯度、组份、共存物) )的变化情况的变化情况Ø植物提取、生物合成、合成多肽植物提取、生物合成、合成多肽……Ø纯度－含量高低、工艺优劣纯度－含量高低、工艺优劣Ø组份－种类变化、比例范围组份－种类变化、比例范围Ø共存物－工艺水平、产品质量共存物－工艺水平、产品质量84化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 （（4 4）质量标准的变化情况）质量标准的变化情况 考察项目是否需要增加考察项目是否需要增加; ; 由于制备工艺发生了改变，有关物质的杂由于制备工艺发生了改变，有关物质的杂质限度、方法可能会变化，有机溶剂残留和无质限度、方法可能会变化，有机溶剂残留和无机杂质也会变化机杂质也会变化; ; 需要根据这些变化，考虑质量标准的检查需要根据这些变化，考虑质量标准的检查项目和方法是否需要增加或修订，限度是否需项目和方法是否需要增加或修订，限度是否需要变化要变化; ; 特别是对于有关物质，如果限度放生了变特别是对于有关物质，如果限度放生了变化，应有充分的依据。

化，应有充分的依据85化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l 如如果果研研究究结结果果显显示示变变更更前前后后原原料料药药质质量量不不完完全全一一致致，，工工艺艺变变更更对对药药品品质质量产生一定影响的量产生一定影响的l 应应视视情情况况从从安安全全性性及及有有效效性性两两个个方方面进行更加深入和全面的工作面进行更加深入和全面的工作86化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析五五. . 原料药工艺变更研究原料药工艺变更研究的分类的分类87化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析    对分类的基本考虑：对分类的基本考虑：l根根据据现现行行《《药药品品注注册册管管理理办办法法》》等等对对补补充充申请的有关规定申请的有关规定l借借鉴鉴FDA、、EMEA、、TGA 的的分分类类方方式式和和技术要求技术要求l总结国内补充申请技术评价的经验总结国内补充申请技术评价的经验l结合国内变更研究的现状结合国内变更研究的现状l变更所带来的变更所带来的“风险风险”－－标准和依据－－标准和依据88化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析国外指导原则的调研国外指导原则的调研：l     欧盟欧盟EMEA将上市后产品变更分为四种将上市后产品变更分为四种情况，即情况，即:l     TypeIA变更变更-----属于微小变更，无需进行属于微小变更，无需进行评价，也称为评价，也称为“告知并实施告知并实施”的变更的变更;l     TypeIB变更变更-----属于微小变更，但需要进属于微小变更，但需要进行简单的评价，属于行简单的评价，属于“告知、等待并实施告知、等待并实施”的的变更。

变更l     I类变更涉及类变更涉及47项补充申请事项，涉及变更项补充申请事项，涉及变更处方中辅料、变更质量标准，变更生产工艺等处方中辅料、变更质量标准，变更生产工艺等89化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l     Type II变更变更----- 属于显著变更，需经药品属于显著变更，需经药品主管当局事先批准后方可实施的变更主管当局事先批准后方可实施的变更l     紧急安全性限制（紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction））----- 主要适用于药品标签的即刻主要适用于药品标签的即刻变化l     此类变更是指药品申请人对威胁公众健康的此类变更是指药品申请人对威胁公众健康的事件采取的变更程序事件采取的变更程序90化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l    美国美国FDA将补充申请分为三类将补充申请分为三类:l  显著变更显著变更（（A Major Change)----指这种指这种变更对产品质量、纯度、效价等有显著变更对产品质量、纯度、效价等有显著影响，可能涉及产品安全性或有效性，影响，可能涉及产品安全性或有效性，需要经需要经FDA审查批准后方可实施（审查批准后方可实施（Prior Approval Supplemnet）。

  91化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l  中中度变更度变更（（A Moderate Change )---l     一类是至少在实施变更后产品上市销售前一类是至少在实施变更后产品上市销售前30天向天向FDA提交补充申请，如果提交补充申请，如果FDA在收到申请在收到申请后后30天内无异议，则该变更可以实施，这一报天内无异议，则该变更可以实施，这一报告类别称为告类别称为30天后生效的变更天后生效的变更（（Supplement - Changes Being Effected in 30 Days）l    另一类中度变更是在另一类中度变更是在FDA收到申请的同时即收到申请的同时即可实施的变更，这一报告类别称为可实施的变更，这一报告类别称为立即生效的立即生效的变更变更（（a Supplement - Changes Being Effected）如果FDA审查后，不批准上述两审查后，不批准上述两种报告类别的中度变更，种报告类别的中度变更，FDA会在收到申请后会在收到申请后30天内通知药品申请人停止销售变更后产品天内通知药品申请人停止销售变更后产品 92化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l    微小变更微小变更（（A Minor Change )----        对产品影响不大，药品申请人只需要对产品影响不大，药品申请人只需要在年度报告（在年度报告（annual report）中详细阐）中详细阐述这种变更即可。

述这种变更即可 93化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析        澳大利亚澳大利亚TGA关于补充申请的管理模式关于补充申请的管理模式与与EMEA基本一致，变更分为以下三类：基本一致，变更分为以下三类：l    A类类 变更变更----- 执行时只需要通知执行时只需要通知TGA（（Notification），或根本不需要通知），或根本不需要通知TGAl     该类变更实际上属于该类变更实际上属于“告知并实施告知并实施”的变更，的变更，或不需要通知即可实施的变更或不需要通知即可实施的变更l94化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l     B类类 变更变更-----由申办人自我评估（由申办人自我评估（self-assessable），执行时不需要先经），执行时不需要先经TGA批准，批准，但必须在实施变更后两个月内通知但必须在实施变更后两个月内通知TGA，，B类类每种变更必须符合特定的前提条件，对于每种变更必须符合特定的前提条件，对于B类类变更研究验证工作，变更研究验证工作，TGA有较明确的要求，申有较明确的要求，申办人按照要求对有关支持性数据进行自我评估办人按照要求对有关支持性数据进行自我评估。

l   C类类 变更变更-----执行前需要先经执行前需要先经TGA批准批准（（Prior Approval Requied）95化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析    FDA、、EMEA、、TGA的共性：的共性：l   通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类事项加以区划分类l   对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估l   对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产品质量没有求提供相应的研究资料证明变更对产品质量没有产生影响产生影响96化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l主要启示主要启示:      补充申请技术指导原则的基本框架补充申请技术指导原则的基本框架    ----应对补充申请进行应对补充申请进行分类管理分类管理;            97化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析lSFDA对药品补充申请分类原则对药品补充申请分类原则:    分为三类：分为三类：      第一类第一类---- 微小变更微小变更，对产品质量不产生影响，对产品质量不产生影响;      第二类第二类---- 中度变更中度变更，须通过相应的研究验证，须通过相应的研究验证工作证明对产品的质量没有产生影响工作证明对产品的质量没有产生影响;      第三类第三类---- 较大变更较大变更，须通过系列的研究验证，须通过系列的研究验证工作证明对产品的质量没有产生负面影响。

工作证明对产品的质量没有产生负面影响 98化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析变更的分类－变更的分类－ⅠⅠ类变更类变更(1)(1)变更试剂、起始原料的来源变更试剂、起始原料的来源(2)(2)提高提高试剂、起始原料、中间体的质量标准试剂、起始原料、中间体的质量标准 99化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析(1)(1)变更试剂、起始原料的来源变更试剂、起始原料的来源: :       变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源，而不变更其质量，一般不会影响料的来源，而不变更其质量，一般不会影响原料药的质量，不需要进行研究验证工作原料药的质量，不需要进行研究验证工作 100化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例实例1: 维生素维生素E中间体中间体----       所用起始原料原来由国外进口，为节约成本，所用起始原料原来由国外进口，为节约成本，改为由国内厂家生产改为由国内厂家生产 经对两者的质量进行全面的比较研究，结经对两者的质量进行全面的比较研究，结果表明，国产的质量与国外的一致果表明，国产的质量与国外的一致。

因此，采用国产的起始原料，不会引起原因此，采用国产的起始原料，不会引起原料药的质量降低，可免作进一步的验证工作料药的质量降低，可免作进一步的验证工作101化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析    (2)(2)提高试剂、起始原料、中间体的质量提高试剂、起始原料、中间体的质量标准标准 这种变更主要包括这种变更主要包括------ a.a.增加增加试剂、起始原料、中间体新的质控试剂、起始原料、中间体新的质控项目项目; ; b. b.提高提高原有质控项目的限度要求原有质控项目的限度要求; ; c.c.改用改用专属性、灵敏度更高的分析方法等专属性、灵敏度更高的分析方法等 如如: :所所用用起起始始原原料料或或试试剂剂的的原原质质量量标标准准没没有有制制定定有有关物质的检查，现增加该项的检查关物质的检查，现增加该项的检查 起起始始原原料料或或试试剂剂的的原原质质量量标标准准有有关关物物质质采采用用TLCTLC的的方法，现采用灵敏度和专属性更高的方法，现采用灵敏度和专属性更高的HPLCHPLC法。

法102化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例: 巴洛沙星l     巴洛沙星（巴洛沙星（1）英文名为）英文名为 Balofloxacin，，l     化学名为：化学名为：1-环丙基环丙基-6-氟氟-1,4-二氢二氢-8-甲氧基甲氧基-7-（（3-甲氨基甲氨基-1-哌啶基）哌啶基）-4-氧代氧代-3-喹啉羧酸二水合物喹啉羧酸二水合物l      是日本中外制药株式会社研制成功的新一代氟喹诺是日本中外制药株式会社研制成功的新一代氟喹诺酮类抗菌药，于酮类抗菌药，于2002年末首次在韩国上市年末首次在韩国上市103化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析104化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析外购的外购的1-环丙基环丙基-6,7-二氟二氟-1,4-二氢二氢-8-甲氧基甲氧基-4-氧代氧代-3-喹啉羧酸乙酯（喹啉羧酸乙酯（3）的制备路线：）的制备路线： 105化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析质量控制：质量控制： 检查项目检查项目 控制方法及限量控制方法及限量 熔点熔点179179－－181℃181℃；； 含量含量 > 99% > 99% （（HPLCHPLC面积归一化法）面积归一化法） 有关物质有关物质 <1.0% <1.0% （（HPLCHPLC面积归一化法面积归一化法) ) 甲苯残留量甲苯残留量 < 0.089% < 0.089% 二氯甲烷残留量二氯甲烷残留量 < 0.06% < 0.06%106化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 对对于于这这类类变变更更，，实实际际上上提提高高了了对对试试剂剂、、起起始始原原料料、、中中间间体体的的质质控控要要求求，，研研究究工工作作重重点点应应是是对对增增加加的的方方法法或或变变更更方方法法进进行行方方法法学学研研究验证，以考察方法是否可行。

究验证，以考察方法是否可行107化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析变更情况变更情况前提条件前提条件研究验证工作研究验证工作 变更试剂、起始原料来源变更试剂、起始原料来源1 11,2,6,2,6 提高试剂、起始原料、中间体的质量标准提高试剂、起始原料、中间体的质量标准2 21,3,4,5,61,3,4,5,6前提条件前提条件1 1 不降低试剂、起始原料的质量不降低试剂、起始原料的质量2 2 如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行研究验证工作研究验证工作1 1 说明变更的原因说明变更的原因2 2 列出新来源的具体单位及分析报告列出新来源的具体单位及分析报告3 3 列出新、旧质量标准列出新、旧质量标准4 4 对新分析方法进行方法学研究验证对新分析方法进行方法学研究验证5 5 提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告及图谱提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告及图谱6 6 对变更后对变更后3 3批原料药进行检验批原料药进行检验108化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l如如: :l 补充申请补充申请: :l 1) 1) 原原料料药药的的制制备备所所用用起起始始原原料料由由A A厂厂变变更更为为B B厂厂; ;l 2) 2) 有有关关物物质质检检查查由由TLCTLC法法变变为为HPLCHPLC，，标标准准其他方面没有变化。

其他方面没有变化109化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析需要进行的验证工作需要进行的验证工作：：la. a. 明确变更的目的明确变更的目的lb. b. 提供起始原料的来源单位（提供起始原料的来源单位（B B厂）、分析报告厂）、分析报告lC. C. 提供提供A A、、B B厂的质量标准厂的质量标准ld. d. 对对有有关关物物质质的的方方法法进进行行研研究究：：HPLCHPLC的的方方法法是是否否可可行行，，进进行行方方法法学学验验证证; ;并并与与原原来来的的TLCTLC法法进进行行比比较较，，以以证证明明HPLCHPLC法在专属性、灵敏度优于法在专属性、灵敏度优于TLCTLC法法le. e. 对该起始原料变更前后的质量进行比较对该起始原料变更前后的质量进行比较lf. f. 提供变更后提供变更后3 3批原料药的检验报告批原料药的检验报告 通通过过以以上上研研究究工工作作可可以以判判断断改改变变更更是是否可行110化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析变更的分类－变更的分类－ⅡⅡ类变更类变更l 变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准量标准      这种变更包括这种变更包括----       a. 减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目;        b. 或放宽限度或放宽限度;        c.  或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高 ; 前提条件：变更后原料药的质量不得降低前提条件：变更后原料药的质量不得降低 111化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l       如如: 这种变更可能是删除一项不再需这种变更可能是删除一项不再需要或多余的检查要或多余的检查----l       a.  因改变起始原料供货商，某一杂因改变起始原料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检查；的检查；l  实例实例:            某原料药改变了制备工艺，由甲苯某原料药改变了制备工艺，由甲苯→苯苯       申请删除质量标准中苯检查项。

申请删除质量标准中苯检查项112化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析      b.  某溶剂日常质控已采用色谱方法对某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，申请删除沸点检查等含量进行检查，申请删除沸点检查等     113化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l      这种变更主要是在原料药获准生产后，经过这种变更主要是在原料药获准生产后，经过长期生产经验和数据积累的基础上，或在生产长期生产经验和数据积累的基础上，或在生产工艺和过程质控日渐成熟的基础上提出的工艺和过程质控日渐成熟的基础上提出的      l     此类变更的前提条件是：此类变更的前提条件是：             ---- 不涉及最后一步反应中间体不涉及最后一步反应中间体;             ---- 变更后原料药的质量不得降低变更后原料药的质量不得降低;114化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l    例如例如: l     拟将起始原料含量限度由拟将起始原料含量限度由98-102%修改为修改为90-102%，需对使用接近含量下限（，需对使用接近含量下限（90%）的）的起始原料制备的中间体或原料药进行考察，证起始原料制备的中间体或原料药进行考察，证明变更前后质量的明变更前后质量的等同性等同性。

         如果发现变更前后原料药的质量不等同，这如果发现变更前后原料药的质量不等同，这种变更已超出种变更已超出II 类变更的范畴，需要按照类变更的范畴，需要按照III 类变更的要求进行更全面的研究类变更的要求进行更全面的研究115化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l    如无充分的理由，如无充分的理由，l        一般不鼓励进行此种变更一般不鼓励进行此种变更 116化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析变更情况变更情况前提条件前提条件研究验证工作研究验证工作 变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准1,21,2,3,2,3前提条件前提条件1 不涉及不涉及最后一步反应中间体最后一步反应中间体2 2 不应导致原料药质量的降低不应导致原料药质量的降低研究验证工作研究验证工作1 说明变更的原因及合理性说明变更的原因及合理性2 制订新制订新的质量标准并进行检验，记录相关图谱的质量标准并进行检验，记录相关图谱3 对对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。

4 对连续生产的对连续生产的 3批原料药进行检验批原料药进行检验117化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析变更的分类－变更的分类－ⅢⅢ类变更类变更l       此类变更比较复杂，一般认为可能对此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著的影响原料药或药品质量产生较显著的影响l    包括包括:  l   a.   变更反应条件变更反应条件;l   b.   变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等;l   c.   将原合成路线中的将原合成路线中的某中间体作为起始原料某中间体作为起始原料;    118化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l  总体上总体上----l     此类变更不应引起原料药质量的此类变更不应引起原料药质量的降低l       如果研究结果显示，变更后原料药质量降如果研究结果显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需提供充分的依据，证明低，如杂质增加等，需提供充分的依据，证明此种变化不会影响产品的安全性此种变化不会影响产品的安全性l      另外，还要对变更前后原料药的稳定性进另外，还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。

行全面的对比研究119化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l     此类变更一般需进行全面的研究和验此类变更一般需进行全面的研究和验证工作：证工作：   1) 说明变更的原因，说明变更后详细工艺路说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况并对生产工艺变更前后具体变化列法等情况并对生产工艺变更前后具体变化列表进行总结表进行总结  2)  对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究和验证研究和验证 120化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析           3) 对有关物质、含量测定等方法的适用性进对有关物质、含量测定等方法的适用性进行研究，重新进行方法学验证，根据验证结果行研究，重新进行方法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善考虑对方法进行修订完善    4) 对变更前后该步反应产物（或原料药）结对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确证构进行确证    5) 对变更前后该步反应产物（或原料药）质对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。

尤其是量进行对比研究尤其是杂质杂质状况        如工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则还应根如工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则还应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究剂性能有关的物理性质进行比较研究121化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析        6)对连续生产的三批原料药进行检验如标对连续生产的三批原料药进行检验如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的依据节进行研究，提供充分的依据       7)对变更工艺后对变更工艺后1~3批原料药进行批原料药进行3~6个月的个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较性情况进行比较122化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析研究中需注意以下问题：研究中需注意以下问题：     1)  在工艺变更的同时，可能会影响相应反在工艺变更的同时，可能会影响相应反应产物的结构，故应对该步反应产物（或原料应产物的结构，故应对该步反应产物（或原料药）的结构进行必要的确证。

药）的结构进行必要的确证           由于已有原工艺的中间体（或原料药）作由于已有原工艺的中间体（或原料药）作对比，故只需根据化合物的结构特点，对比，故只需根据化合物的结构特点，选择针选择针对性强对性强的分析方法进行确证，如红外图谱、氢的分析方法进行确证，如红外图谱、氢谱等123化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析        2)  工艺变更可能产生新的中间体、反应副工艺变更可能产生新的中间体、反应副产物等，而原有的有关物质检查方法及含测方产物等，而原有的有关物质检查方法及含测方法都是基于原工艺确定的，所以原有方法是否法都是基于原工艺确定的，所以原有方法是否仍适用新的制备工艺，尚需进行必要的方法学仍适用新的制备工艺，尚需进行必要的方法学验证124化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析       3)如果该原料药的物理性质可能会影响制剂如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的效能和成型，则应对变更前后原料药的物理的效能和成型，则应对变更前后原料药的物理性质，如性质，如晶型、粒度晶型、粒度和和堆密度堆密度等进行对比研究，等进行对比研究，以证明两者的等同以证明两者的等同。

            125化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析         如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间体，如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间体，除非原料药的纯度有较大的变化，该变更一般除非原料药的纯度有较大的变化，该变更一般不会影响原料药的物理性质，也不会影响原料不会影响原料药的物理性质，也不会影响原料药的稳定性药的稳定性        如果工艺的变更涉及如果工艺的变更涉及最后一步反应中间体最后一步反应中间体，，则所得原料药的物理性质及稳定性都可能发生则所得原料药的物理性质及稳定性都可能发生改变，此时应对变更前后原料药的稳定性进行改变，此时应对变更前后原料药的稳定性进行对比研究对比研究126化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析       研究工作的多寡取决于原料药的稳定特性及研究工作的多寡取决于原料药的稳定特性及质量变化的大小质量变化的大小        如对比研究证明变化趋势一致，则可援用原如对比研究证明变化趋势一致，则可援用原有效期       否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重新确定有效期新确定有效期。

127化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析          实例实例1.  环丙沙星合成工艺环丙沙星合成工艺:原合成路线原合成路线:128化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析        近年来工艺路线有较大改进，由近年来工艺路线有较大改进，由2－氯－－氯－4－氨基－氨基－－5－氟苯甲酸乙酯为起始原料－氟苯甲酸乙酯为起始原料:129化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l工艺路线发生了较大的变更：工艺路线发生了较大的变更： 起始原料改变起始原料改变 工艺路线变化工艺路线变化 属于三类变更属于三类变更l -----研究工作？研究工作？  130化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 （（1 1）明确变更的目的，变更后详细工艺路）明确变更的目的，变更后详细工艺路线（包括操作条件、关键步骤及关键中间体质线（包括操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况）控方法等情况） 对生产工艺变更前后具体变化进行总结（列表）对生产工艺变更前后具体变化进行总结（列表） （（2 2））对对变变更更所所涉涉及及的的生生产产工工艺艺进进行行详详细细的的工工艺研究和验证艺研究和验证 理论依据、实验依据和文献依据理论依据、实验依据和文献依据- -依据充分依据充分131化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 （（3 3））对对有有关关物物质质检检测测方方法法的的适适用用性性进进行行研研究究, ,并并进行方法学验证进行方法学验证 （（4 4）原料药的结构研究）原料药的结构研究 （（5 5）变更前后原料药的质量进行对比研究）变更前后原料药的质量进行对比研究132化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 （（6 6）对）对3 3批原料药进行检验批原料药进行检验 （（7 7））对变更工更工艺后后1~31~3批原料批原料药进行行3~63~6个月个月的加速及的加速及长期留期留样实验，并与，并与变更前原料更前原料药稳定性情况定性情况进行比行比较133化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例实例2.  米非司酮生产工艺米非司酮生产工艺l    米非司酮原生产工艺米非司酮原生产工艺-----         采用采用萘满酮萘满酮为起始原料为起始原料,         3－缩酮－缩酮为其中间体为其中间体,        经多步反应得到成品米非司酮。

经多步反应得到成品米非司酮        合成路线见下图合成路线见下图:134化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析135化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析136化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析       现直接采用外购中间体现直接采用外购中间体3－缩酮－缩酮为起始为起始原料原料,  完成以下的反应步骤完成以下的反应步骤         -----研究工作？研究工作？ 137化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 关注：关注： 外购中间体的外购中间体的合成路线合成路线（包括反应试剂、溶（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的的合成路线合成路线是否一致是否一致 直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类/ /个个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量研究中项目素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性设置及方法学研究验证等工作的合理性。

138化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 第一第一. .如果外购中间体的合成路线与原工如果外购中间体的合成路线与原工艺路线艺路线一致一致: : a) a)首先予以明确，外购中间体合成路线与首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性；原工艺路线的一致性； b) b)说明该中间体的生产单位说明该中间体的生产单位; ; c) c)对变更后连续生产的对变更后连续生产的3 3批样品进行检验批样品进行检验; ; 139化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 第二第二. .如果外购中间体合成路线与原中间体如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线工艺路线不一致不一致，需要进行全面的研究验证工，需要进行全面的研究验证工作作: : a) a) 说明说明现现中间体的详细工艺路线和制备方法中间体的详细工艺路线和制备方法; ; b) b) 对变更前后终产品应进行质量对比研究如果研究发现所对变更前后终产品应进行质量对比研究如果研究发现所购中间体和原合成中间体在购中间体和原合成中间体在杂质种类、含量杂质种类、含量等方面有差异，对原等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题；性问题； C) C) 如果外购中间体工艺使用了如果外购中间体工艺使用了新的有毒溶剂新的有毒溶剂，还应提供此类，还应提供此类溶剂残留情况的研究资料。

溶剂残留情况的研究资料       D) 对杂质方面的差异可能对药品对杂质方面的差异可能对药品稳定性稳定性产生的影响进行认真产生的影响进行认真分析，并提供相应的研究资料分析，并提供相应的研究资料 140化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析 第三第三. .应根据外购中间体的工艺制订应根据外购中间体的工艺制订完善的完善的质量标准质量标准，在进货时进行检验在进货时进行检验 在生产中应固定所购中间体的在生产中应固定所购中间体的供货来源供货来源（即（即供货单位），以保证质量的一致性供货单位），以保证质量的一致性 在签定供在签定供货合同时，应规定供货方在变更工艺时需及时货合同时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，以便修订告知，以便修订中间体的质量标准中间体的质量标准141化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例实例3 ：舒巴坦钠（：舒巴坦钠（Sulbactam Sodium））l原工艺：原工艺：142化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l新工艺：使用新工艺：使用外购的舒巴坦酸外购的舒巴坦酸取代原自己合成的舒巴取代原自己合成的舒巴坦酸，经一步成钠盐制得舒巴坦钠。

坦酸，经一步成钠盐制得舒巴坦钠143化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l变更后的制备工艺仅为一步成盐工艺，起始原变更后的制备工艺仅为一步成盐工艺，起始原料舒巴坦酸对终产品质量至关重要料舒巴坦酸对终产品质量至关重要l《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》明确指出原则上合成原料药的化学反应步数至明确指出原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）少应为一步以上（不包括成盐或精制）l此种变更需明确变更目的，如果无充足的理由，此种变更需明确变更目的，如果无充足的理由，原则上不鼓励此类变更原则上不鼓励此类变更144化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l如变更理由充足如变更理由充足,需进行如下研究工作需进行如下研究工作:  1)提供充分、详尽的舒巴坦酸的生产工艺和过程控制提供充分、详尽的舒巴坦酸的生产工艺和过程控制, 以及质控标准等以及质控标准等;  2)根据舒巴坦钠的结构特点根据舒巴坦钠的结构特点,对变更前后的终产品进行结对变更前后的终产品进行结构确证研究构确证研究;  3)对变更前后的舒巴坦钠进行质量对比研究对变更前后的舒巴坦钠进行质量对比研究,必要时必要时,对对有关物质检查方法重新进行方法学验证有关物质检查方法重新进行方法学验证,修订完善质量修订完善质量标准标准;  4)对变更前后连续生产的三批舒巴坦钠进行检验对变更前后连续生产的三批舒巴坦钠进行检验;  5)对变更前后的舒巴坦钠进行全面的稳定性对比研究对变更前后的舒巴坦钠进行全面的稳定性对比研究,考考察项目要全面察项目要全面;145化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例实例4 ：：头孢硫咪（头孢硫咪（Cefathiamidine）） 146化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l  变更内容变更内容:        在原冷冻干燥工艺的基础上增加溶媒结晶生在原冷冻干燥工艺的基础上增加溶媒结晶生产工艺。

产工艺l  变更理由变更理由:        上市品种生产工艺有溶媒结晶和冻干两种上市品种生产工艺有溶媒结晶和冻干两种申报单位已申请并获准了冻干生产工艺申报单位已申请并获准了冻干生产工艺,为满为满足不同的市场需求足不同的市场需求,研究了溶媒结晶生产工艺研究了溶媒结晶生产工艺, 特提出申请特提出申请147化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析l研究工作研究工作:   1) 与原工艺相比与原工艺相比, 新增工艺仅对头孢硫咪的新增工艺仅对头孢硫咪的后后处理方法处理方法进行了变更因其合成路线未变进行了变更因其合成路线未变, 故故对其化学结构应无影响对其化学结构应无影响        但可能影响头孢硫咪的某些物理性质但可能影响头孢硫咪的某些物理性质, 如如:     晶型、溶解度、溶解速度等晶型、溶解度、溶解速度等;        由于纯化工艺不同由于纯化工艺不同, 还可能对有关物质的种还可能对有关物质的种类和含量带来影响类和含量带来影响;        由于精制工艺中使用了甲醇等有机溶剂由于精制工艺中使用了甲醇等有机溶剂, 应应对其残留量进行研究对其残留量进行研究148化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析   2) 根据以上分析根据以上分析,需对两种工艺条件下生产样需对两种工艺条件下生产样品进行全面的质量对比研究及稳定性对比研究品进行全面的质量对比研究及稳定性对比研究;   3)对变更前后连续生产的三批头孢硫咪进行检对变更前后连续生产的三批头孢硫咪进行检验验;   4)修订完善质量标准修订完善质量标准,增加甲醇残留检查项。

增加甲醇残留检查项149化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析六六. . 结语结语l改变是永恒的改变是永恒的l变更的动因是多方面的变更的动因是多方面的l变更有风险变更有风险l变更的管理变更的管理–以补充申请的形式，详细地申报诸项变更研以补充申请的形式，详细地申报诸项变更研究过程，特别注意对变更实施全面的评估；究过程，特别注意对变更实施全面的评估；–结合系统的研究与验证方法，评估变更的风结合系统的研究与验证方法，评估变更的风险，特别是潜在的风险；险，特别是潜在的风险；–对变更实施规范化管理目的对变更实施规范化管理目的---使变更不影响使变更不影响产品质量，消除或降低风险面产品质量，消除或降低风险面150化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析                 谢谢谢谢各各位位的的关关注注151化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析。