妇女高雄激素症的诊断与处理.doc

妇女高雄激素症的诊断与处理张以文北京协和医院妇产科一. 正常妇女雄激素生理正常妇女体内雄激素來自卵巢、肾上腺分泌和外周组织内的相互转换内泡膜细胞是卵巢合 成与分泌雄激素(主要是雄烯二酮)的主要部位，其生成量约占育龄妇女体内雄烯二酮总生 成量的50% o卵巢间质细胞和门细胞主要合成与分泌睾酮(T),其分泌量约占育龄妇女 体内睾酮总牛成量的25% o肾上腺网状带主要合成分泌脱氢表雄酮(DHEA)及其硫酸脱氢 表雄酗(DHEAS)睾酗在皮肤、毛囊等组织中由5u还原酶催化，转变为双氢睾酮(DHT) 正常妇女体内主要雄激素的來源、生成率、生物效能及血内浓度见下表疋常育龄妇女体内主耍雄激素的生物效能、来源、生成率及血浓度雄激素(名称)生物效能生成率来源(%)血浓度(mg/0)卵巢 肾上腺 外周转换(ng/ml) (nmol/L)睾酮 1.0 0. 19-0.25 25 25 50 0.26-0.84 0. 9-2. 9双氢睾酮 2-3 0. 06 100 0. 05-0. 3 0. 17-1. 03雄烯二酮 0.2 2. 4-3. 2 45-50 40-45 10 0. 5- 2.5 1. 72-8. 6DHEA 0. 03 8. 0 10 90 1. 3-9. 8 4. 5-34DHEAS 0. 03 17.0 <5 >95 400-3200 790-6318妇女血液中，78%的T、DHT与性激素结合球蛋白(SHBG)结合，20%的T与白 蛋白结合，游离部分仅占• 1〜2% o只有游离及与白蛋白结合的部分能发挥生物效能。

与 SHBG结合的部分则起着储存库的作用雌激素及甲状腺素促进SHBG的合成，雄激素、胰 岛素、肥胖则起相反的作用女性体内性激素主要在肝内代谢，与SHBG的结合抑制其代谢，故其代谢速率少SHBG 结合容最成反比；例如体内雄激素水平过高时，SHBG合成被抑制，T代谢加速，以维持 血游离T水平恒定睾酮、雄烯二酮、DHEAS代谢为雄酮、原胆烷醇酮，主要以葡萄糖醛酸盐的形式经尿 排出DHT在细胞内转换为3q、3B雄烷二醇及其葡萄糖醛酸盐(3a Androstanediol glucuronide , 3 a -diol G),再经肾排出体外雄烯二酮、DHEAS代谢为雄酮、原胆烷 醇酮(17酮类固醇)，由肾脏排出体外二. 女性高雄激素症概述(一) 定义：妇女体内雄激素生成过多或作用过强有报道15%-30%的妇女有高雄激 素症相关的症状二) 病理生理：1. 卵巢雄激素分泌增多，可山卵巢泡膜细胞或间质细胞良性增牛，或者合成雄激素的 关键酶-细胞色素P450 17a酶功能亢进引起；也可因卵巢分泌雄激素的肿瘤所致2. 肾上腺网状带细胞良性增生或肿瘤，分泌雄激素过多3. 髙雄激索抑制肝脏SHBG的合成，使有生物活性的游离T浓度增高。

4•循环中弱雄激素-DHEA和DHEAS转化为效能强的雄激素-睾酮和雄烯二酮增加5.靶器官(皮肤、毛囊、皮脂腺)摄取睾酮增加，5 a还原酶活性过高，生成DHT过 多，或雄激素受体敏感性过高，使生物效能增强常由遗传因素决定三）临床表现1. 多毛，瘁疮，皮脂增多多毛指妇女终毛的过度生长和男性化分布（面部，乳周，下腹等部位）为雄激素 对毛囊刺激过度或毛囊反应性过强所致高雄激索症的妇女中4096-80%有多毛多毛的程 度与血雄激素升高的程度并不平行毛囊皮脂腺生成DHT,刺激皮脂腺分泌过盛、皮脂中游 离脂肪酸过高，亚油酸过低，毛龔漏斗部介化过强，角质栓不易脱落、加上瘁疮丙酸菌感染 引起瘁疮可表现为粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿、瘢痕等2. 高雄激素抑制卵泡发育，引起刀经紊乱，无排卵，不育3. 去女性化与男性化：乳房萎缩、月经稀少或闭经、阴蒂增人，声调低沉，喉结突岀， 颍顶脱发、肌肉发达4. 若伴冇胰岛索抵抗，高胰岛索血症，则可冇肥胖、皮肤黑棘皮症三. 引起妇女高雄激素症的疾病多囊卵巢综合征（PCOS）间质泡膜增殖症特发性多毛症先天性肾上腺皮质增牛卵巢分泌雄 激素的肿瘤皮质醇增多症（库欣综合征）甲状腺功能界常高催乳素血症其他（药物性高雄激 素症等）（一）多囊卵巢综合征（PCOS）临床表现：症状：青春期后发病，月经紊乱（以稀发月经戢常见）、排卵障碍、不育，多毛、痊疮、 肥胖等血激素改变：除高雄激素外，LH、FSH水平比值增高，高胰帥索，高雌酮、雌二 醇水平相当于中卵泡期水平。

10%-30%的患者可有轻度高泌乳素血症B型超声检查：卵巢增大，一个切面2-8mm直径卵泡＞10个，间质回声增强 病理牛理变化：1. 牛殖障碍（1 ）下丘脑GnRH脉冲分泌频率加速，振幅也增大使LH分泌增高，FSH则正 常或偏低肥胖对GnRH脉冲分泌振幅有负面影响，血LH水平常不增高2 ） LH刺激卵巢泡膜细胞功能亢进，生成过多雄激素；并在外周转化为过多的雌 酮（E2 ）,雌酮乂刺激垂体，使其对GnRH的敏感性增高，LH分泌更加增多，形成恶性 循环E1腺外生成量无周期性变化，形成对下丘脑垂体界常反馈信号导致无排卵、无孕 酮对抗、了宫内膜增生卵泡期过高的LH还可诱导卵母细胞过早成熟，影响受精、妊娠 或导致早期流产3 ） FSH不能激活颗粒细胞芳香化酶牛成E2 ,募集后发育的小窦状卵泡不能继续 发育成熟，即优势卵泡选择受阻可能与卵泡內有阻断FSH作用的物质有关4 ）肾上腺网状带分泌的雄激素与卵巢之间也通过激素交流互相影响对方的功能2. 代谢障碍（1）选择性胰岛素抵抗：指对糖代谢的调节作用减弱，即正常水平的胰岛素所运转的 衙萄糖量低于正常，引起分泌代偿性增加及高胰岛素血症非肥胖患者中约占30% ,肥 胖患者中约占75% ,且程度更严重。

发牛机制尚不清斃，可能继发于胰岛索作用途径中多 个环节异常刺激卵巢间质细胞纶成睾酮增加抑制SHBG合成，使游离睾酮上升促进细胞色素P450 17a卿 活性作用于垂体，增加GnRH刺激的LH分泌与LH协同作用，增加雄激素分泌（2 ）脂代谢异常：约40%PCOS患者有内脏型肥胖、血甘汕三酯升高、高密度脂蛋 白降低腹部皮下脂肪对儿茶酚胺抵抗，脂肪分解减低；相反，内脏脂肪分解却增高，弓I起 游离脂肪酸增多，进而加重胰岛素抵抗3 ）生长激索（GH）-胰岛素样生长因子1 （IGF1）轴功能异常：非肥胖PCOS患 者GH脉冲幅度增高约30% o而肥胖PCOS者GH脉冲幅度均值却减低50% ,已证明 胰岛素、GH、IGF1等非生殖的代谢激索与促性腺激索冇协同作用，促进卵巢雄激素的 生成，成为_类 Co-gonadotropin4 ）某些PCOS患者可能是代谢综合征的一个早期表现代谢综合征的核心是胰岛 索抵抗，伴有肥胖、血脂异常或高血压，是冠心病发牛的高危因索不同严重程度的各种胰 岛素抵抗状态都可出现PCOS o PCOS患者代谢障碍的长期影响使她们到达围绝经及绝经 后期发生II型糖尿病、高血压、冠心病、了宫内膜癌、乳癌的机率增高。

病因：未明由于本症的家族聚集特点，考虑下丘脑GnRH脉冲发生器界常、胰岛素抵抗、卵 巢泡膜细胞细胞色素P 450C 17 a酶功能亢进等可能各存在着遗传易感性，或者它们之间存 在着某种共同的遗传学联系？已有证据提示与木症发病的侯选基因位置在胰岛素受体基因 19pl3.3等；但还未找到特异的PCOS基因可能PCOS与多个基因异常冇关此外，环 境因素，如出生前宫内环境高雄激素、内戊酸等物质的暴露对本症发病也有影响二）间质泡膜增殖症（stromal hyperthecosis ）：本症雄激素过多程度鮫PCOS严重，E1水平也高，伴发子宫内膜腺癌较多；胰岛素 抵抗及高胰岛素血症较重，血清LH水平正常或低于正常；卵巢内卵泡较小，黄素化泡膜细 胞散在于间质内呈岛状分布；诊断需依靠术后病理，氯底酚促排卵常无效三）特发性多毛症：指临床冇多毛，但刀经规则并冇排卵，激素指标及B超声像正常者常冇明显的家族倾向， 其病因可能是毛囊5 a还原酶活性过高，检杳血3 a葡萄糖醛酸雄烷二醇（3a-AdiolG）可 有增高四） 先天性肾上腺皮质增生：21疑化晦缺乏型有女性外生殖器畸形，出生吋即可发现迟发性21疑化陋缺乏症在青 春期后发病者，易与PCOS混淆。

鉴别方法是血17aOH孕酮基础值或ACTH刺激后反应 值增高113^化酶缺乏症的轻型有不同程度外牛殖器异常、高血压治疗应选川氢化可 的松或醋酸可的松20-40mg/d,并监测血17 a OH孕酮、睾酮等，避免抑制不足或剂量过 大引起生长抑制及皮质醇增多症五） 卵巢分泌雄激素的肿瘤：1. 支持间质细胞瘤：98%为单侧，发病年龄以11-45岁多见，分化程度差者发病 早男性化表现较重，血雄激素水平接近男性，影像学检查町看到盆腔占位性病变对年轻 要求生冇的I期患者，行患侧附件切除术即可对年长、无生冇要求或临床分期已晚的患 者，应行全了宫双附件切除术；分化不良者应辅以PVB化疗或放疗，并氏期随诊高分化 瘤无复发，中分化瘤10年生存率约为90% ,低分化瘤为40%，网型瘤予后差2. 脂质细胞瘤：间质细胞瘤最常见于绝经期妇女，瘤体直径平均2.4cm, 一般皆为 良性，全子宫双附件切除术是最常'卅的治疗方法，年轻患者行患侧附件切除术即可六） 皮质醇增多症（库欣综合征）：可有垂体ACTH瘤或增生伴肾上腺皮质增牛、异位ACTH瘤（支气管肺癌、胰岛癌） 或由肾上腺皮质腺瘤或癌引起临床症状及体征独特，如满月脸、乏力、紫纹、高血压及精 神失常；血清皮质醇水平增高，并失去昼夜节律，可以午後地塞米松试验进行诊断；肾上腺 超声、颅脑CT扫描或MRI、核索肾上腺扫描等或町找出占位病变。

治疗应根据病变定位 行经蝶垂体瘤切除，辅以放疗或药物治疗；或肾上腺手术治疗七） 甲状腺功能异常：（1） 甲状腺功能亢进：引起SHBG升高总睾酮也升高睾酮转化为雄烯二酮， 雌二醇及雌酮也高E2的2 一梵化酶途径代谢增强，引起无牛物活性的儿茶酚雌激索増 高，FSH低或正常而LH偏高、PCO征检测灵敏TSH、FT 3、FT 4 ,即可鉴别2） 甲状腺功能减低时，SHBG水平下降，引起雄激素与雌激索代谢改变引起不正 常的反馈，导致慢性无排卵及PCO可测T4低，TSH增高诊断甲状腺素治疗疗效显 著八） 高催乳素血症：催乳素升高，FSH、LH、雌激素低水平，有时可检测到垂体腺瘤混隐亭为特效的 治疗九） 其他:药物性高雄激素症：如服达那呼等雄激素药、苯妥英纳等 两性畸形，如真两性畸形、45XO/46XY性腺发育不全可有内外牛殖器畸形、染色体异常四. 女性高雄激素血症的诊断及鉴别诊断（一）诊断：女性髙雄激索血症诊断的要点在于查明雄激索來源及病因1.病史根据发病情况协助诊断，较早伴发月经界常者，病因可能在卵巢有库欣（cushing）综 合征表现而出现月经失调较晩者，病因可能在肾上腺短时间内岀现明显多毛及男性化者， 应考虑产生雄激素的肾上腺或卵巢肿瘤。

CAH患者口幼即出现外生殖器发育界•常，并町有 糖盐代谢异常的表现多毛而排卵功能止常者，多为特发性多毛症2.辅助检查（1） B超、CT或MRI ,以排除卵巢、肾上腺或垂体肿瘤2）激素测定：多需检测血FSH、LH、T、DHEA-S等激素水平二）鉴别诊断妇科常见的高雄激素血症的临床表现相似，有程度上的不同，较难鉴别，但可从其不同的 发病机制、生殖激素的变化进行鉴别诊断（见下表）多囊卵巢综合征时睾酮轻度升高或在 正常范围高限，但LH升高且LH:FSH2 2.泡膜细胞增工症有时难与多囊卵巢综合征区别， 但LH正常，睾酮升高。