消苯地平制备以及合成.doc

硝苯地平硝苯地平一、简介硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是 20 世纪 80 年代中期世界畅销的药物之一该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用增加冠心病患者的死亡率二、基本资料通用名：硝苯地平化学名称：2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二 1 甲酸二甲酯英文名：NIFEDIPINE分子式：C17H18N2O6结构式：分子量：346.34主要成分：心痛定 nifedipine性状：片剂，喷雾剂药品类别：抗心绞痛药作用类别：降血压药质量指标：注册标准 三、合成路线3.1 基本原理硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到CH3COCH2COOCH3+NH3+CHONO2NNO2CH3COOCH3 H3CCH3OOC硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由 2 分子酮酸酯和 1 分子醛、1 分子氨缩合成环得到机理如下：RCOCH2COOR1H2O+ NH3RCCH2COOR1 NHRC CHCOOR1NH2R2CHO + R3COCH2COOR4H2O NH3R2CHCCOR3 COOR4R1OOC CHC NH2R+CCOCOOR4R3R2HCR1OOCC NHRCC OCOOR4R3R2HC CHR1OOCC NH2RCC OCOOR4R3R2C CNCOOR4R1OOCRR3HR2HNCOOR4R1OOCRR3HR2HHHABH当 R1和 R4，R 和 R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体 A 和 B 不必分离，可 一锅法合成得到目的物。

但当 R1和 R4，或 R 和 R3有一对不同，或两对都不相同时，中间 体 A 和 B 要分别制备，最后缩合本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间 体（含烯链）的缩合等3.2 试剂与规格邻硝基苯甲醛 CP 或 AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或 AR 97%氨水 C.P.或 AR 28～30% 甲醇 C.P. 或 AR3.3 物理常数及化学性质邻硝基苯甲醛: 分子量 151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点 153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯乙酰乙酸甲酯: 分子量 116.11，无色透明液体，沸点 169～171℃，n1.418, 20 Dd1.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂常压蒸馏时会有部分20 4分解为脱氧乙酸硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶分子量 346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇3.4 操作步骤100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛 7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯 13.9g(0.12mol)、甲醇 13 mL 和氨水(25～28%)5.5 mL (0.08 mol)。

搅拌下缓缓加热，0.5h 后至回流，反应 2～3h 后，取少许反应物，以 TLC 色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要 3～4h静置，冷却至 5℃，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按 7-8 倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75℃下干燥，得到浅黄色结晶 10～11.5g，熔点 172～174℃产率 60～65%3.5 合成装置3.6 注意（1）反应开始时，缓慢加热，避免大量氨气逸出 （2）注意实验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、实验过程现象以及操作 人员等信息应详细记录四、制备工艺设计4.1 工艺流程图：4.2 制备工艺：本次设计采用湿法制粒将原料硝苯地平过 180 目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过 20 目筛，制湿粒，湿粒于 60℃烘干，18 目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等遮光，密封，在干燥处保存4.3 设备选型说明：在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。

[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式4.4 粉碎设备搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合 GMP 要求4.5 混合设备V 型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合 GMP 要求[5]4.6 筛分高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散4.7 制粒设备摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摆动，种用旋转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制成颗粒状块状物料在滚筒内撞击破碎，并强制通过筛网而成颗粒。

4.8 干燥设备热风循环烘箱，本恒温烤箱最高温度 300℃，有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为均匀恒温烤箱结构精密，控温灵敏准确，操作简单4.9 压片设备双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作采用 PCL 控制，为双压式结构预压轮和主压轮直径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到 100KN，较大的预压力保证了药片最终成型前的良好排气，大大减少了药品的破损机率，同时提高了压片速度并配有震动式旋转除粉筛。