病理生理学课件6发热 浅淡 硕.ppt

病 理 生 理 学邓松华教授安 徽 医 科 大 学 基 础 医 学Basic Medical College, Basic Medical College, AnhuiAnhui Medical University Medical University发 热n一、概念一、概念n二、致热原二、致热原n三、发热机制三、发热机制 n四、发热时相及热代谢特点四、发热时相及热代谢特点n五、发热时机体机能和化谢变化五、发热时机体机能和化谢变化n六、发热生物学意义六、发热生物学意义n七、发热处理原则七、发热处理原则一、概一、概 念：念：l l 由于体温调节中枢调定点上移而引起的高水平由于体温调节中枢调定点上移而引起的高水平体温调节活动称体温调节活动称发热发热（当体温升过正常（当体温升过正常0.5℃时）时）         即即致致热热原原引引起起体体温温调调节节机机构构的的内内控控性性反反应应，，把体温上调到符合于体温调定点的新水平把体温上调到符合于体温调定点的新水平 l l 过热过热（非调定性体温升高）（非调定性体温升高）——少数病少数病 理性体温升高（常理性体温升高（常 > 41℃），超过调定点水），超过调定点水 平平，，是是体体温温调调节节机机构构失失控控或或障障碍碍的的结结果果,过过热热本本质质上上不不同同与与发发热热，，如如先先天天性性汗汗腺腺缺缺失失、、下下丘脑退性变，破坏体温调控。

丘脑退性变，破坏体温调控 l l 非病理性发热非病理性发热——剧烈运动、紧张、妊剧烈运动、紧张、妊      娠等生理性体温升高娠等生理性体温升高二、二、发热激活物发热激活物     能激活内生致热原细胞，产生和释放内能激活内生致热原细胞，产生和释放内生致热原的物质称生致热原的物质称 发热激活物发热激活物—外致热原外致热原—某些体内产物某些体内产物 激活内生激活内生致热原细胞致热原细胞         内生致内生致热原热原1、微生物、微生物 lG——内毒素内毒素（（ET）） G-   壁产生，主要成分壁产生，主要成分为脂多糖为脂多糖(LPS),   反复多次可致耐受性反复多次可致耐受性,分子分子量量 1000-2000 KD，，160度干燥度干燥2小时灭活小时灭活 （一）外致热原（一）外致热原     来自体外的致热物质来自体外的致热物质致热致热 —激活单核细胞产生激活单核细胞产生EP           —可能引起化学介质生成可能引起化学介质生成     血脑屏障血脑屏障—中枢中枢         —直接作用脑内（可能性小，其分子量大）直接作用脑内（可能性小，其分子量大）         —降解产物降解产物        大剂量引起双相热大剂量引起双相热 l l   G+菌菌         如：白葡菌如：白葡菌 ——肠毒素肠毒素               金葡菌金葡菌 ——外毒素外毒素                  A型链球型链球——红斑毒素红斑毒素激活产激活产EP细胞细胞产生内生致热原产生内生致热原 l l  真菌真菌——可溶性多糖、可溶性多糖、Pr l l  病毒病毒——血细胞凝集素血细胞凝集素 l l  螺旋体螺旋体 （钩端、回归热、梅毒）（钩端、回归热、梅毒）    2、体内产物、体内产物Ag-Ab    淋巴因子、类固醇类、本胆烷醇酮等淋巴因子、类固醇类、本胆烷醇酮等致炎物：致炎物： 硅酸、尿酸、结晶、炎性渗出液等硅酸、尿酸、结晶、炎性渗出液等（二）内源性致热原（二）内源性致热原     1948  Becson  从白细胞中提出小分子从白细胞中提出小分子Pr称称白细胞致热原（白细胞致热原（LP）），，为表示来自体内为表示来自体内并由产并由产EP细胞产生称细胞产生称内源性致热原（内源性致热原（EP））l l  EP — 是由发热激活物作用下，吞噬是由发热激活物作用下，吞噬     细胞被激活后释放的一组小分子蛋白，细胞被激活后释放的一组小分子蛋白，       为引起发热的共同信息物质。

为引起发热的共同信息物质      产产EP细胞：细胞：单核单核  巨噬巨噬  内皮内皮  淋巴淋巴 星状星状                      肿瘤细胞等肿瘤细胞等1、白细胞介素、白细胞介素-1单核、巨噬、内皮、星状、肿瘤细胞产生，小剂单核、巨噬、内皮、星状、肿瘤细胞产生，小剂量单峰热，大剂量双峰热量单峰热，大剂量双峰热1.5-2h-峰峰,   2-4h-峰  IL-1——体温调节中枢体温调节中枢—发热发热              （伴脂肪活化增加，代谢率上升）（伴脂肪活化增加，代谢率上升）          ——刺激刺激T细胞细胞          ——激活中性粒激活中性粒          ——促进促进PG合成合成          ——促进促进Pr合成（纤维合成（纤维Pr原、血浆铜蓝原、血浆铜蓝Pr、、                       C反应反应Pr、、a-抗胰抗胰Pr酶等）酶等）          2、、TNF      分子量分子量17 KD，，  70C失去致热性失去致热性50%  小剂量单峰热小剂量单峰热（（1ug /kg））1小时达高峰小时达高峰—直接作用直接作用  体调中枢体调中枢  大剂量双峰热大剂量双峰热（（> 10ug/kg））3-4h —通过通过IL-1而致热而致热  主要由巨噬、细胞产生主要由巨噬、细胞产生——体温调节中枢（第一峰）体温调节中枢（第一峰）                                          ——诱导诱导IL-1（（第二峰）第二峰）        3、、IFN     17KD，，  细胞对病毒感染的反应物，主要白细细胞对病毒感染的反应物，主要白细胞产生。

分胞产生分α、、β、、γ三种（分别白细胞，纤维三种（分别白细胞，纤维母细胞、母细胞、T细胞产生）发热主要是细胞产生）发热主要是α、、γ，，IFNβ不入不入EP范围，单峰热范围，单峰热2-3h达到具剂量依赖性和耐受性具剂量依赖性和耐受性 4、巨噬细胞炎症蛋白、巨噬细胞炎症蛋白-1（（MIP-1））     源于单核、巨噬细胞、源于单核、巨噬细胞、T细胞，为一种肝细胞，为一种肝素素 结合蛋白，结合蛋白，8KD          具具  —中性粒浸润中性粒浸润                —炎症反应炎症反应                —轻度趋化中性粒作用轻度趋化中性粒作用       单相热，具剂量依赖性单相热，具剂量依赖性     5、白介素、白介素-6（（IL-6））   来自单核细胞、巨噬细胞和来自单核细胞、巨噬细胞和T、、B淋巴细胞、内皮细胞、淋巴细胞、内皮细胞、    成纤细胞，成纤细胞，21KD LPS、、IL-1、、TNF、病毒等刺激其、病毒等刺激其    产生和释放，布洛芬和消炎痛阻止其发热，抗产生和释放，布洛芬和消炎痛阻止其发热，抗IL-6血清血清     可使可使LPS发热受抑制。

发热受抑制    今年发现脑组织也能产生今年发现脑组织也能产生IL-6.EP细细胞胞 + 发发热热激激活活物物（（LPS））——细细胞胞激激活活，，一一系系列列信信号号转转导导，，激激活活核核转转录录因因子子——启启动动IL-1、、TNF、、IL-6等基因表达等基因表达——合成合成内生致热原内生致热原——释放释放入血入血三、发热机制三、发热机制 下下丘丘脑脑视视前前区区（（POAH））是是体体调调高高级级中中枢枢，，对对温温度度信信息息起起整整合合作作用用，，通通过过感感受受神神经经原原——热热敏敏、、冷冷敏敏神神经经原原活活动动，，调调控控机机体体产产热热和和散热过程，维持体温恒定散热过程，维持体温恒定一）体调中枢（一）体调中枢   正调中枢正调中枢（（POAH））——体温上升体温上升   负调中枢负调中枢（杏仁核（杏仁核MAN、、腹中膈腹中膈VSA、、                      弓状核）弓状核） ——限体温上高限体温上高（二）（二）EP进入中枢途径进入中枢途径 1、、EP通过血脑屏障转运入脑通过血脑屏障转运入脑血血脑脑屏屏障障“毛毛管管”有有IL-1、、IL-6、、TNF转转运运机机制制，，转运相应转运相应EP入脑至入脑至POAH    2、通过终板血管器作用体调中枢、通过终板血管器作用体调中枢    靠靠POAH有终板血管器（有终板血管器（OVLT））是血脑屏障薄是血脑屏障薄    弱部位，对大分子物质有较高通透性，弱部位，对大分子物质有较高通透性，EP可由可由     此入脑此入脑亦有人认为：亦有人认为：EP不直接入脑而通过巨噬细胞、不直接入脑而通过巨噬细胞、 神经细胞膜受体结合产生新信息神经细胞膜受体结合产生新信息             POAH3、、EP通过迷走神经向体调中枢传递发热信号通过迷走神经向体调中枢传递发热信号     （切迷走神经肝支、再腹腔注（切迷走神经肝支、再腹腔注IL-1或注射或注射LPS不不            再引起发热）再引起发热）（三）（三）EP 引起发热的中枢介质引起发热的中枢介质 1、正调节介质、正调节介质 ①①前列腺素前列腺素E    ——注入脑室（微量）注入脑室（微量）—发热，发热，1-2，，剂量剂量 依赖性依赖性    ——增增 高高 POAH冷冷 敏敏 N元元 放放 电电 ，， 降降 低低 “热热 敏敏 ”放放 电电（（50ug））    ——发热者脑脊液发热者脑脊液PGE增加增加     ——PG抑制剂（阿斯匹林、消炎痛）退热，抑制剂（阿斯匹林、消炎痛）退热，           认为可能引起发热的最重要中枢介质认为可能引起发热的最重要中枢介质 ②②cAMPcAMP ——cAMP——cAMP注入动物脑室可迅速引起发热注入动物脑室可迅速引起发热 —— ——茶碱、咖啡因茶碱、咖啡因——抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶——cAMPcAMP 上升上升——发热发热 ————尼克酸尼克酸——激活磷酸二酯酶激活磷酸二酯酶——cAMPcAMP下降下降 — —退热退热 （设想（设想 PGEPGE——去甲去甲——胞膜上胞膜上AC—cAMPAC—cAMP ——调定点上移）调定点上移） （相反意见：扑热息痛解热后（相反意见：扑热息痛解热后3 3h h，，cAMPcAMP不降，某些不降，某些 动物对致热原不发热，动物对致热原不发热，cAMPcAMP却却 ））     ③③脑细胞外液脑细胞外液Na+/Ca++          Na+  Ca++    阻断阻断EP引起发热引起发热 （（Na+   体温升高，体温升高，Ca++      体温下降）体温下降）（认为（认为EP —下丘脑下丘脑Na+/Ca++   —cAMP           发热发热                ④④促肾上腺皮质激素释放素（促肾上腺皮质激素释放素（CRH））   可作用垂体释放可作用垂体释放ACTH，，β-内啡肽、黑素内啡肽、黑素细胞刺激素等细胞刺激素等 。

可引起动物脑温可引起动物脑温   ，， IL-1 ,   IL-6            CRH释放释放——发热发热      目前认为目前认为CRH可能是可能是双向调节介质双向调节介质      ⑤⑤一氧化氮（一氧化氮（NO））     ——作用作用POAH、、OVLT介导体温上升介导体温上升     ——促进脂肪代谢促进脂肪代谢—产热上升产热上升     ——限制发热的负调介质释放限制发热的负调介质释放2、负调节介质（对抗体温升高或解热物质）、负调节介质（对抗体温升高或解热物质）①①精氨酸加压素（精氨酸加压素（AVP））有有V1、、V2二种受二种受   体，解热通过体，解热通过V1受体起作用受体起作用      ③③脂皮质蛋白脂皮质蛋白-1（钙依赖性磷脂结合（钙依赖性磷脂结合Pr））     又称膜联蛋白又称膜联蛋白A1, 能明显抑制能明显抑制 IL-1，，IL-6，，        CRH等诱导的发热反应等诱导的发热反应      糖皮质激素散热作用依赖于脂皮质糖皮质激素散热作用依赖于脂皮质Pr-1释释        放有关放有关         ②②黑素细胞刺激素（黑素细胞刺激素（α-MSH））       腺垂体分泌多肽，有解热效应腺垂体分泌多肽，有解热效应       将将α-MSH抗血清先注家兔，再注抗血清先注家兔，再注IL-1，，体温升体温升         高，持续时间延长高，持续时间延长 （四）小结：（体温调节时相）（四）小结：（体温调节时相） 发热激活物（外致热原）发热激活物（外致热原）         产产EP细胞（单核、细胞（单核、 巨噬、巨噬、LC等）等）      EP          体调中枢体调中枢 （正介质）（正介质）            相应相应N元元        调定点上移调定点上移    （血温低于调定点）（血温低于调定点）  —— 热敏热敏N元抑元抑, 放电放电    ——散热中枢散热中枢      —— 冷敏冷敏N元兴元兴, 放电放电    ——产热中枢产热中枢        交感交感—皮肤血管收缩皮肤血管收缩—散散热热     骨骼肌张力骨骼肌张力    —— 产热产热体温体温        达调定点水平达调定点水平四、发热时象及热代谢特点四、发热时象及热代谢特点 （一）体温上升期（一）体温上升期      产热产热 > 散热，体温升高散热，体温升高      ——交感，皮肤血管收缩交感，皮肤血管收缩—畏寒畏寒      ——交感竖毛肌收缩交感竖毛肌收缩—“鸡皮鸡皮”      ——骨骼肌不随意收缩骨骼肌不随意收缩—寒颤寒颤     ——汗腺分泌减少汗腺分泌减少—皮肤干燥皮肤干燥  （二）高峰期（二）高峰期 体温达体温达“调定点调定点”产、散热达高水平平衡产、散热达高水平平衡——酷热酷热 畏寒、寒颤停止、皮肤发红干燥畏寒、寒颤停止、皮肤发红干燥（三）体温下降期（三）体温下降期    致热原作用消除，调定点下至正常致热原作用消除，调定点下至正常    血温高于调定点水平血温高于调定点水平 热敏热敏N元放电元放电 冷敏冷敏N元放电元放电皮肤血管扩张，汗腺分泌皮肤血管扩张，汗腺分泌  ，，体温下至正常体温下至正常 热限概念：热限概念：热原静注，在一定范围内呈量效依赖，但热原静注，在一定范围内呈量效依赖，但至一定水平，体温上升限定在一定高度，不再发热。

至一定水平，体温上升限定在一定高度，不再发热正调节受限和负调节加强：正调节受限和负调节加强：   ①①发热介质所启动的发热受限，调定点不再上移，发热介质所启动的发热受限，调定点不再上移，内生降热物质使调定点上移受限内生降热物质使调定点上移受限②②产热原细胞膜上产热原细胞膜上特异性受体被激活物全部占据后再增加激活物也不特异性受体被激活物全部占据后再增加激活物也不能增加内生致热原产生一能增加内生致热原产生一正调受限正调受限五、发热时机体机能和代谢变化五、发热时机体机能和代谢变化（（一）代谢变化一）代谢变化     T上升上升1℃ 基础代谢上升基础代谢上升13%     分解代谢分解代谢   ，因，因  —病原作用病原作用                                   —交感交感—肾上腺髓质兴奋，肾上腺髓质兴奋，                                           甲状素分泌甲状素分泌                                   —IL-1促进骨骼肌促进骨骼肌Pr分解分解1、糖代谢、糖代谢  交感兴奋交感兴奋          肌、肝糖元分解加强，糖异生肌、肝糖元分解加强，糖异生   ，，  血糖血糖           糖尿糖尿  氧供不足氧供不足          乳酸乳酸            肌肉酸痛肌肉酸痛（（隐匿性糖尿病在感染诱发下隐匿性糖尿病在感染诱发下 明显症状明显症状 ，， 重则酮症昏迷重则酮症昏迷））2、脂肪代谢、脂肪代谢  糖元消耗糖元消耗          脂肪分解脂肪分解   ，氧化不全，氧化不全—酮症、酮症、  酮尿、消瘦酮尿、消瘦     3、蛋白质代谢、蛋白质代谢     蛋白质代谢蛋白质代谢   ，发热，发热  > 正常正常3-4倍倍蛋白质摄入不足，抵抗力下降蛋白质摄入不足，抵抗力下降——负氮平衡负氮平衡—修复能力下降修复能力下降                       —抗体生成下降抗体生成下降抵抗力下降抵抗力下降Pr分解为肝提供大量分解为肝提供大量AA，，用于急性期反用于急性期反应蛋白的合成与组织修复应蛋白的合成与组织修复4、维生素代谢、维生素代谢   代谢亢进代谢亢进——维生素消耗增加维生素消耗增加   体温上升体温上升,消化液下降消化液下降 vit 吸收下降吸收下降5、水盐、电解质代谢、水盐、电解质代谢   体温上升期和高热期，体温上升期和高热期，ADH、、醛固酮醛固酮    —少尿少尿—不利不利   毒物排泄毒物排泄，， 体温下降期，汗、尿增加体温下降期，汗、尿增加 ——脱水脱水  （（Na+，，Cl-排出增加）排出增加）   长期发热肾排钾增加长期发热肾排钾增加   ——缺钾缺钾   长期发热长期发热——分解增加分解增加 ——代酸代酸（二）功能变化（二）功能变化  1、心血管功能、心血管功能 交感兴奋交感兴奋           心率增加（心率增加（T增加增加1℃，心率增加，心率增加10次）次）    ——心输量增加（有利）心输量增加（有利）    ——诱发心衰（心肌受损）诱发心衰（心肌受损）—不利不利高热骤退，出汗失液高热骤退，出汗失液 ——虚脱虚脱2、呼吸功能、呼吸功能 血温上升血温上升酸代谢物酸代谢物呼吸中枢兴奋呼吸中枢兴奋           通气量（有利）通气量（有利）         呼吸深快呼吸深快                                    呼碱（不利呼碱（不利 ））     3、消化系统功能、消化系统功能   交感交感        消化液分泌下降消化液分泌下降——唾液减少唾液减少                                               ——胃液减少胃液减少—胃蠕动胃蠕动                                               胰液胆汁减少胰液胆汁减少—肠蠕动肠蠕动              分解代谢分解代谢             恶心、呕吐、食欲不振恶心、呕吐、食欲不振                                           产气产气    —便泌、鼓肠便泌、鼓肠         4、神经系统功能、神经系统功能   发热初期，兴奋性发热初期，兴奋性   ，脑膜血管扩张，脑膜血管扩张      头痛头痛                高热高热 ——烦躁、幻觉烦躁、幻觉       昏迷昏迷                小儿，可发生小儿，可发生热惊厥热惊厥—抽搐（皮层抑抽搐（皮层抑                制、皮层下中枢兴奋制、皮层下中枢兴奋  ））     5、泌尿系统功能、泌尿系统功能   体温上升期体温上升期——少尿少尿——尿比重尿比重      持续发热持续发热  ——肾浊肿肾浊肿 —Pr尿尿                                             管型管型6、内分泌、内分泌 IL-1、、IL-6能刺激能刺激ACTH合成，合成，ACTH和和糖皮质激素反馈抑制糖皮质激素反馈抑制IL-1、、-6、、TNF生成生成六、发热生物学意义六、发热生物学意义 是否防御反应？是否有利疾病康复是否防御反应？是否有利疾病康复发热发热——促进促进TNF、、IFN—抗菌、抗病毒、抗癌抗菌、抗病毒、抗癌        ——促进促进T细胞增殖，增加细胞增殖，增加B细胞产生抗体细胞产生抗体        ——促进白细胞游走促进白细胞游走免疫功能免疫功能发热发热——高热惊厥，高热昏迷高热惊厥，高热昏迷        ——酸碱平衡紊乱酸碱平衡紊乱总之，其意义应作具体分析，不能一概而论。

总之，其意义应作具体分析，不能一概而论七、发热处理原则七、发热处理原则 1、治疗原发病、治疗原发病 2、物理降温、物理降温—— 一般性发热一般性发热 3、及时解热、及时解热——体温过高大于体温过高大于39℃者者                             （明显不适）（明显不适）                       ——恶性肿瘤等消耗性疾患恶性肿瘤等消耗性疾患                       ——原有心实质性损害者原有心实质性损害者          解热措施：解热措施：         物理降温物理降温——冰袋冰袋                        ——酒精搡浴酒精搡浴                          ——低温低温          药物药物——化学药物化学药物—水扬酸水扬酸—阻止阻止PGE合成合成                ——类固醇解热类固醇解热—皮质醇皮质醇—抑抑EP合成合成                        释放、抑炎症反应释放、抑炎症反应                 ——中草药（副作用小）中草药（副作用小）4、加强护理、加强护理——水、电平衡水、电平衡                       ——补蛋白，补蛋白，vit                        ——防止虚脱防止虚脱。