ICH毒代动力学指导原则毒性研究中全身暴露量的评价(3页).doc

该指导原则为ICH （人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则 根拥ICH程序，该指导原则山ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商1994年10月 27 II,在TCH程序的第4阶段会议上，该指导原则被TCH M备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管 理部门采纳1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register .1: （60 FR 11264）,适用于化学 药物和生物制品［医学教育网整理发布］1前言 本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学） 仅与拟开发作为人用的药品有关毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究 的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关 系（文中其它术语的定义见注释1 ） 制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导 毒代动力学的试验设计本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和 制定合理的试验设计毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学毒性 试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。

如果在毒性试验中测定了合适的指标或参 数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学 数据获取数据的优化设计可以减少试验动物数非临床哲代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学 的发现可能有价值，但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学因此，毒代动力学是非临床试验设 计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值毒代动 力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而 不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征山于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因 此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地 判断什么情况下需要进行在考虑某个毒性试验是否需要获取毒代动力学数据和评估暴露量时，应灵活地、 逐步地和逐例地作出判断，以获得足够资料来评价药物的危险性和安全性2毒代动力学的目的和测定 参数 毒代动力学的主要目的是：•描述化合物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系 次要目的是：•了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系，以评价这些结果与临床安全性 之间的关系。

•支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案•结合毒性研究结果，提供有助于 后续非临床毒性研究的信息要达到这些目的，可在某一项研究过程中通过选择合适的时间点进行采样 测定而获得一个或多个毒代动力学参数2这些测定通常包括血浆（全血或血清）的原型化合物和/或代 谢物的浓度，应根据情况选择血浆（或全血或血清）AUC, Cmax和C（time）是毒代动力学研究中评价暴 露最常用的参数对于某些药物，以非血浆蛋白结合（游离型）的药物浓度来评价暴露更为合适 毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得，也可从代表性的如或卫星组，或从单独设计的研究中获得 毒代动力学信M可来自单剂量、重复剂量、生殖毒性、遗传毒性和致癌性的试验研究，它有助于评价毒理 学反应对拟定改变临床给药途径的评价，毒代动力学信息也具有价值3 一般原则3.1引言 下面 段落中提出的一般原则在个体研究设计中应予考虑必须注意，凡在GLP实验室进行的毒性研究，其伴 随的毒代动力学也必须符合GLP的要求在模拟毒性研究的条件下，回顾性地设计毒代动力学研究以获得 系列特定数据用于安全性评价时，也应执行GLP 3.2暴露的定量全身暴露可用来评价动物对受试物 的负荷量，并有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。

暴露程度可用原型化台 物或其代谢物的血浆（血清或全血）浓度或AUC表示某些情况下，可设计测定组织中的药物浓度在进 行动物毒性研究时，为使动物毒性研究的不同剂量能达到相应的暴露，应考虑人体治疗剂量（预期的或已 采用的）的整体暴露和剂录依赖性，考虑受试物的药效学（定性或定量的）可能存在的种属差异性 药效作用或毒性也可为暴露提供支持性证据，某些情况下，甚至可替代药代动力学参数 应确定达到何种暴露程度来进行毒代动力学监测或特征的研究，应警惕引起非线性旦剂量相关的动力学改变毒代动力学 资料信息可用于种属间的毒性比较，这优于简单以剂量/体重（或体表面积）进行的比较3.3采样时 间点的确定 伴随毒代动力学研究中，采集体液的时间点应尽量达到所需的频度，但不可过于频繁以至于 干扰正常进行的研究并引起动物过度的生理应激反应在铮项研究中，时间点的数虽应满足暴露评价的要 求（见3.2）时间点的确定应以早期毒性研究、预试验或剂量范围毒性研究以及在相同动物模型或可以合 理外推的其它动物模型上获得的动力学数据为基础3.4达到适当暴露的给药剂量设置毒性研究的剂 量设置主要依据受试动物的毒理学发现和药效反应确定但下面列举的毒代动力学原则可能有助于剂量水 平的设置。

3.4.1低剂量 低剂量最好是无毒性反应剂量任何毒性研究中的动物暴露，在理论上应等 同于或刚刚超过病人拟用的（或已知的）最高剂量，但这种理想状态并非总是可以达到低剂量通常依毒 理学的考虑而定,但应测定全身暴露最3.4.2中剂量根据毒性研究H的，中等剂量的暴露通常是低 剂量暴露的合适倍数和高剂量暴露的合适分数3.4.3高剂量在毒性研究中，高剂量通常依毒理学的 要求而定，但所用剂量应达到可评价的暴露当毒代动力学数据表明化合物的吸收限制了母体化合物和 /或代谢物暴露时，且无其它剂量限制因素存在时，该化合物能达到最大暴露的最低剂量将被认为是可采 用的最高剂景当选择的剂量引起非线性动力学时，应特别注意其与毒性研究中毒理学发现的关联性 但是，非线性动力学并非必然导致毒性研究中的剂量限制或毒理学发现的无效此种情况下，毒代动力学 研究将非常有助于评价剂量与暴露间的相关性3.5毒性研究中暴露评估的范围 在毒性研究中，全身 暴露应通过适当数量的动物和剂量组进行测定，为风险评价提供依据伴随毒代动力学既可在主研究也可 在特殊卫星组研究的所有动物或有代表性的部分动物上进行毒代动力学数据的样本通常来自主研究所用 的动物，因为主研究中的动物包括大动物，而卫星组常为较小的（啮齿类）动物。

所用动物数量至少应 能获得足够的毒代动力学数据在主研究中，应采用雄性和雌性动物暴露的测定通常应包括两种性别的 动物，除非有特殊的理山 如果剂量方案基本不变（见4.3）,则不必在不同研究中获取毒代动力学数 据3.6暴露解释中的复杂因素 如上所述，暴露评估有助于解释毒性发现和对比人体暴露，但应注意 以下几点：暴露评估应考虑蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢概貌上的种属差异例如，对于高蛋 白结合的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露则更为合适此外，代谢物的西理活性、毒理学作用 和生物制品的抗原性也是考虑因素另外，即使在血浆浓度相对较低时，特殊的组织或器官也会有较高水 平的受试物和/或代谢物的存在3.7给药途径 改变给药途径（例如吸入、局部或非肠道给药）的毒 代动力学的研究应根据受试物在拟给药途径下的药代动力学性质，需要根据临床给药途径采取合适的非临 床给药途径对某一药品，有时会被改变临床给药途径，例如一种口服剂型开发的产品后来被作为静脉给 药途径开发在此情况下，必须确定改变临床给药途径是否会明显缩小安全范围改变给药途径时应该 比较现有的和拟定改变的给％途径下母体化合物和/或其相关代谢物（AUC和Cmax）的全身暴露。

如果 新途径导致AUC和/或Cmax的增加或代谢途径的改变，则应考虑继续进行动物毒理学和动力学研究以保 证安全性如果推荐的新途径与现有途径相比，进入体内的药物无显著增加或改变，则附加的非临床毒性 研究可侧重于局部毒性实验3.8代谢物的测定 毒代动力学的主要目的是了解受试物在产生毒性表现 下动物达到的全身暴露情况然而在下列情况下，毒代动力学试验更需关注血浆或其它体液中代谢物浓度 的测定•受试化合物作为“前体化合物且其释放的代谢物为主要的活性成份•化合物可被代谢为一 种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且产物可导致明显的组织/器官反应•受试物在体内被广泛代 谢，毒性研究仅可以通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估3.9数据的统计评价暴露 评价的数据需有代表性山于动力学参数多存在个体内和个体间的差异，且毒代动力学资料多来源于小样 本的动物，因此通常不需要高精度的统计学处理应注意求算平均值或中位数并评估变异情况，某些情况 下，个体动物的数据或许比经整理、统计分析过的成组资料更为重要 如果进行了数据转换（如对数转 换），应提供理山3.10分析方法将药代动力学结合于毒性试验意味着应早期建立分析物和基质的分 析方法，且要根据代谢和种属差异而定。

毒代动力学研究使用的分析方法对于被测物应是特异的，而且应 有足够的精确度和精密度，检测限应满足毒代动力学研究时预期的浓度范围分析物和基质（生物体液或 组织）分析方法的选择应排除样本中内源性物质可能引起的干扰通常选择血浆、血清或全血（来自各个 种属）作为毒代动力学研究的基质如果化合物是消旋体或其它对映异构体的混合物，对所选的分析物 （消旋体或对映异构体）应进行附加说明非临床研究中检测的分析物和基质，理论上应与临床研究一致如果在非临床和临床研究中应用了不同的分析方法，应进行合理的认证3.11报告 完整的毒代动力 学资料应包括对毒代动力学结果的自身评价和对毒性反应的解释，并报告分析方法另外，应说明测定所 选基质和分析物的理山（见3.8和3.10） 本报告在申报资料中的位置取决于动力学资料是针对某一毒性 研究，还是支持所有的毒性试验4.毒性试验不同领域中的毒代动力学一特殊方面 4.1引言 根据上述毒代动力学原则，以下特殊考虑 是针对毒性试验的某个领域暴露监测和特征描述的频度可根据需要增减可仅从某些个别动物取样，这 可能有助于解释这些动物的毒理学发现4.2单剂量毒性研究这项研究通常是生物分析方法尚未建 立前己经进行的早期试验研究,因此不可能在这项研究中进行毒代动力学的监测。

如有必要,可在这些研 究中采集血浆样本，贮存以待后期分析，但要求提供分析物在样本基质中的稳定性资料 另外，为了网答在单剂量毒性研究中出现的特殊问题，可在此研究完成后进行附加的毒代动力学研究单剂量动力学 研究结果有助于制剂的选择和给药期后暴露速率和持续时间的预测，这有利于后期研究中选择适宜的剂量 水平43重复剂量毒性研究试验方案和种属的选择应尽可能与药效学和药代动力学原理相符合，但 在既无动物资料也无人体药代动力学资料可借鉴的研究初期，此要求或许难以达到毒代动力学应尽可 能纳入毒性研究的设计中，它包括在合适剂量水平下首次给药到试验结束全过程的暴露监测和特征研究 对后期研究所采用的程序将依据前期研究结果及试验方案血改变当早期毒性研究出现难以解释的毒性问 题时，可能需要延长、缩短或改变对特定化合物的毒性监测和特征研究4.4遗传毒性研究体内遗传 毒性研究出现阴性结果时，毒代动力学可以较好地描述动物全身暴露情况或标本组织中的特定暴露情 况4.5致癌性研究4.5.1指标和剂量范围的研究 为获得有助于主研究（见4.5.2）的毒代动力学资 料，应对这些研究适当地进行监测或特征描述，尤其应注意在早期毒性研究中未观察的动物种属、品系以 及首次采用的给药途径和方法等情况。

应特别注意掺食给药情况下获得的毒代动力学数据毒代动力 学数据可能有助于根据临床暴露资料进行剂量选择，当出现非线性动力学特征时还可以用来解释毒性研究 的复杂因素理论上.，理想化的致癌性研究所选剂量产生的全身暴露值应超过人用最大治疗暴露量的若干。