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    PCSK9抑制剂在降低心血管事件风险中的研究进展    戴雨如 杨阳 柯亭羽[Summary]心血管疾病已成为影响人们生活和生命健康的主要危险因素，多种心血管事件的发生严重威胁患者生命，其主要诱因是循环中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的升高前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型抑制剂（PCSK9i）作为一种新型降脂药物，在降低患者血清及血浆LDL-C及降低患者的心血管事件（CV）风险中有重要作用，可能会给临床降脂治疗带来新篇章此外，PCSK9i还可能通过减轻血管炎症反应、改善线粒体功能等方面降低心血管疾病患者的CV风险同时，对糖尿病（DM）患者和肾脏疾病（KD）患者也有一定作用本文主要就PCSK9i在降低心血管事件风险中的研究进展做一综述[Key]前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型抑制剂;低密度脂蛋白胆固醇;心血管事件;糖尿病;肾脏疾病[]R54    []A    []2095-0616（2022）01-0039-05Advances in the study of PCSK9 inhibitors in reducing the risk of cardiovascular eventsDAI Yuru    YANG Yang    KE TingyuDepartment of Endocrinology，the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Yunnan，Kunming 650101，China[Abstract]Cardiovascular disease has become a major risk factor affecting people's life and life health，and the occurrence of multiple cardiovascular events （CV）seriously threatens patients' lives，the leading cause of which is the elevation of low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）in circulation. Fortunately，as a novel lipid-lowering drug，the proprotein convertase subtilisin/kexin type-9 inhibitors （PCSK9i）has an important role in lowering serum and plasma LDL-C and reducing the risk of CVs in patients，which may bring a new chapter to lipid-lowering treatment in clinic. Meanwhile，PCSK9i may also reduce the risk of CVs in patients with cardiovascular disease by reducing the vascular inflammatory reactions and improving mitochondrial function. In addition，It also has some effects in patients with diabetes mellitus （DM）and kidney disease （KD）. In this paper，the advances in the study of PCSK9i in reducing the risk of CVs are reviewed.[Key words]Proprotein convertase subtilisin/kexin type-9 inhibitors;Low density lipoprotein cholesterol;Cardiovascular events;Diabetes mellitus;Kidney disease心血管疾病是全球主要的死亡原因，冠狀动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）是其中最常见的一种[1]。

多种因素影响冠状动脉硬化性心脏病的发生发展，如不良生活习惯、超重、肥胖、糖尿病、高脂血症及遗传因素等，在冠心病的一级及二级预防中，降低血清LDL-C取得较好效果，目前临床上应用广泛的他汀类和贝特类降脂药物能有效地降低冠心病患者的血清LDL-C水平以达到减少心血管事件（cardiovascular events，CV）发生的目的[2]然而，尚有部分患者使用常规降脂治疗效果不佳，仍处于高CV风险中前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是一种参与胆固醇稳态的丝氨酸蛋白酶前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶，在体内最终会促进肝脏LDL受体的降解，导致高胆固醇血症[3];PCSK9i是其单克隆抗体，可增加低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受体的可用性，当PCSK9被抑制时，肝细胞中存在的各种受体对LDL的吸收增加，使血清和血浆中的LDL水平降低叫本文主要探讨PCSK9i在CHD、糖尿病（diabetes mellitus，DM）和肾脏疾病（kidney disease，KD）中的研究进展。

1    PCSK9i在CHD中的作用1.1    PCSK9i通过降低LDL-C浓度降低CV风险目前临床应用广泛的他汀类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇的合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面LDL受体增加其活性，促进血清胆固醇清除，从而使LDL-C等血清胆固醇水平降低[5]循环中LDL-C浓度升高与CHD风险相关[6]，而他汀类药物的应用降低了CHD及其他心血管疾病患者的CV风险，因为LDL-C每降低38 mg/dl，心血管风险降低22%[4]，从而有效降低了患者发生CV的概率然而，在他汀类药物的应用中，并非全部患者均能达到预期目标，这可能与他汀类药物不耐受和家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）有关[7]FH是最常见的遗传性代谢疾病，有家族性特征，由参与LDL-C分解代谢的基因突变引起，并与患者早期发生CHD相关[8]考虑到预防此类患者发生心血管疾病（CVD）所需的LDL-C降低（超过50%），降脂药物被认为是其主要的降低CV风险的预防治疗[9]。

他汀类药物已无法满足这些患者的治疗需求，因而急需其他的降脂药物PCSK9是一种主要由肝细胞分泌，参与胆固醇稳态调节的丝氨酸蛋白酶，在与LDL受体结合后，PCSK9诱导其在细胞内降解，从而降低血清LDL清除率，使循环中LDL水平升高，增加动脉粥样硬化的风险[10]oalirocumab和evolocumab是两种PCSK9抑制剂的单克隆抗体，已被批准用于受FH影响患者的临床治疗[11]循环中的PCSK9与LDL受体相互作用并促进LDL受体降解，同时减少LDL受体在肝细胞膜的再循环，这导致LDL受体的可用性降低及LDL-C的血浆水平升高;通过与自由循环的PCSK9结合，PCSK9单克隆抗体可防止PCSK9与LDL受体之间缔合，从而提高回收率，增加LDL受体的利用率并降低血浆LDL-C水平[12]PCSK9的单克隆抗体在降低LDL-C方面的功效已得到证实，除了受纯合子家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia，Ho- FH）影响且受体阴性突变影响的患者外，其余患者均可从中受益，在临床试验中，其可将LDL-C水平降低约60%，而不受背景降脂治疗的影响[13]。

在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，急性冠状动脉综合征接受高强度他汀类药物治疗的患者，接受alirocumab治疗的后复发缺血性心血管事件的风险明显低于接受安慰剂的患者[14]PCSK9i的显著降脂作用使动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者处于更低的CV风险中，可能是继他汀类药物后另一重要的降脂药物1.2    PCSK9i通过减轻血管炎症反应降低CV风险除了显著降低循环中LDL-C浓度的作用外，PCSK9还可能与动脉粥样硬化中的血管炎症有关在炎症微环境中，血管平滑肌细胞已被证明较内皮细胞可产生更多的PCSK9[10]在剪切应力较低（即血液对动脉内膜的摩擦力较低）的区域，血管平滑肌细胞中PCSK9的表达增加，并随着剪切应力的增高而表达降低[11]在一项针对581例CHD患者的研究中，使用VH-IVUS血管内超声对患者的动脉粥样硬化斑块进行检测，发现PCSK9的血清水平更高的患者其动脉粥样硬化斑块较PCSK9血清水平较低患者大，且斑块内出现更多的坏死组织[15]这可能是氧化的LDL通过调节促炎细胞因子如白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosisfactor alpha，TNF-α）的分泌，参与PCSK9表达调控的作用[11，16]。

PCSK9i作为PCSK9的拮抗剂，能拮抗PCSK9的这些作用，可能能通过减轻血管炎性反应延缓动脉粥样硬化的发展，甚至在一定程度上逆转这一病变在FOURIER试验的另一子分析中，evolocumab降低了超敏C-反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hsCRP）处于不同基线水平的27 564例高CV风险患者的LDL-C水平，降低了其CV风险，并且基线hsCRP水平更高的患者从中获益更大，这提示PCSK9i除降脂作用外，可能还有对抗早期血管炎症的作用[17]早期的PCSK9i使用对高CV风险患者亦是有益的1.3    PCSK9i通过改善线粒体功能降低CV风险在动物实验中，对小鼠在左冠状动脉（left coronary artery，LCA）结扎处理以形成心肌梗死模型，实验发现，经PCSK9i预处理后的小鼠较对照组梗死面积小，且心脏功能得到改善，并发现小鼠心肌细胞暴露于缺氧状态时，可导致PCSK9及自噬信号迅速表达[18]另一项动物实验也表明，PCSK9i有减少缺血/再灌注损伤（ischemia/reperfusion injury，I/R）期间的心肌梗死面积、减轻心律失常、改善线粒体功能及降低其裂变、降低凋亡蛋白表达、改善左心室功能的作用，但仅在缺血前给予PCSK9i能发挥其作用，在缺血后及再灌注前给予PCSK9i对心脏的影响与对照组无差异[19]。

PCSK9可能通过氧化应激途径对血管造成损伤，而PCSK9i除降脂作用外，可能通过降低活性氧（reactive oxygen species，ROS）来减輕线粒体损伤，同时可通过减少线粒体肿胀和膜电位去极化进一步保护线粒体功能，减少线粒体裂变及对线粒体的保护作用，减少了缺血性心肌细胞的凋亡，进而使心肌梗死面积减小、左室功能改善[18]2    PCSK9i在糖尿病中的作用一項纳入27 564例接受他汀类药物治疗的动脉粥样硬化患者的随机FOURIER试验中，其中11 031例为DM患者（40%），研究显示，evoloc。