干预性临床研究.doc

干预性临床研究审评中心对现阶段研究者发起的临床试验的认识杨志敏，主任药师，国家食品药品监督管理总局药品审 评中心临床审评一部随着药物研发全球化趋势的加剧和我国药物创新能力 的不断增强，近年来在我国开展的临床研究数量呈递增趋 势据统计，XX-XX年我国共有1999项临床研究在美国 ClinicalTrials. Gov进行注册，其中XX年为144个，XX 年为198个，XX年为278个，XX年为368个，X X年为466 个，XX年为545个，登记的研究中大部分为研究者或学术 机构发起的临床研究从总体数量分析，除了以药品注册 为目的的临床研究之外，由研究者发起的各类研究已开始 占有越来越重要的地位另一方面，由于越来越多的临床 单位参与或主导高水平的国际多中心研究，如IP ASS研究、 INTE REST研究、EAC H研究，获得国际学术界和同行的高 度认可，更加激发了国内研究者开展临床研究的热情，从 而不断探索和研究更多更好的治疗方案，获得更加充分和 科学的研究数据，通过循证医学方法提升临床治疗水平， 为患者带来更多临床获益目前我国对研究者发起的临床研究的认识和监管工作 刚刚起步，研究和借鉴国外的管理模式是现阶段必要的工 作。

为此，本文就欧美等国家和地区研究者发起研究的相 关情况进行概要性介绍，力求为制定和完善我国的相关法 律法规体系，提高我国研究者发起研究的管理水平和研究 质量发挥一定作用I IT是指由研究者申请发起的一个或一系列临床研究 其与制药公司发起的临床研究最大区别在于，IIT中制药公 司不承担主导角色和申办者职责，仅直接或间接提供试验 药、对照药或部分经费其研究范围常常是制药企业申办 的研究未涉及的领域，例如罕见病研究、诊断或治疗手段 比较、上市药物新用途等研究者发起的临床研究与制药 企业发起的临床研究并行，互为补充，才能更好地推进药 物研究的深度和广度，更多地获得研究数据，为循证医学 提供依据各国研究者发起的临床研究监管现状1•美国美国FDA将临床研究分为新药临床试验和非注册临床试 验IND试验需在获得FDA许可并经机构审查批准后方可开 始，并在FDA的监管下开展；Non-1 ND试验只需通过机构 审查批准，即可在研究所在中心监管下开展，并不需要另 行通知FD Ao该体系下，IIT也被分为IND-II T和Non- IND-IIT, IND-II T 需递交 IND 申请；Non-IND-II T 研究的 发起和实施不受IND法规约束，无需向FDA申报，但需要 通过机构审查后进行，由大学和医院等学术机构自行管理, 知情同意过程符合美国联邦法规21CFR56和5 0,并且在美 国进行的试验需要在Clini calTrials. gov上注册。

在该 模式下，Non-IND试验得到的数据一般情况下不能用于申报 注册IIT包括上市后说明书内使用的研究、上市后超说明书 使用的研究以及新药研究其中上市后说明书内使用的研 究为Non-I ND-IIT；上市后超说明书使用的研究需首先判 断是否符合豁免IND,如符合，则不需要递交IND申请新 药研究即IND-I IT,其申报监管均需按照FDA的相关要求 进行对于试验用药为已上市药品的临床研究，豁免IND 需满足以下所有条件：①试验不为申请新适应症提供支持 或为药品说明书的重大改动提供依据②试验不为处方药 广告中重大改动提供支持③试验不涉及给药途径、剂量、 受试人群或者其他显著增加用药风险的因素④试验操作 符合21CFR50和5 6部分关于机构审查委员会和知情同意的 条款⑤试验按照312. 7规定执行以上豁免条件，①，②，④，⑤适用于所有的临床试验，而③则 与试验方案和应用领域直接相关如在肿瘤领域，医生对 说明书上的推荐使用剂量进行调整、在没有其他有效替代 治疗方案的情况下使用新的联合用药方案，都是临床实践 中常见的情况为更好利用研究数据，使更多肿瘤患者能尽早获益， FDA出台了更为详细的专门针对肿瘤领域的豁免IND补充指 南。

该指南提出，拟开展的“不用于注册或商业目的、基 于文献或者临床经验、研究者和所在审查机构认为不会显 著地增加受试者风险”的临床试验，可由研究者决定是否 递交IND申请，如研究者不能确定，可以向FDA咨询，FDA 认为可豁免IND后将通过邮件通知研究者2.欧盟IIT在欧盟管理体系中属于“非商业化”临床研究欧 盟各国针对临床研究的管理法规并不因申办人是研究者还 或是制药厂商而有所区别，所有干预性研究都必须向所在 成员国药政管理部门递交临床研究申请；所有临床试验须 获得成员国药政管理部门批准和伦理批件后进行，申办者 向药政管理部门报告可疑非预期严重不良反应，且须有保 险/赔偿措施等I IT中制药厂商不承担申办者职责，但会 根据研究申办者的申请信提供试验用药，并在研究结果发 表前参与结果的审阅欧盟的管理方式优势是能够使所有研究保持较高的水 准和质量，不足是申报手续繁琐，监察稽查要求严格，给 发起学术研究的研究者造成了很大负担因此，XX年欧盟 出台的指令XX/28/EC提出，成员国“应考虑到学术型研究 的特殊性”，对于由研究者发起、一定条件下进行的非商业 化研究，GC P的某些细则可以简化或参考其他等同的方法。

同年，欧盟出台了针对非商业性研究的“具体办法”指南 草案该草案提出了一些关于G CP细节应用的具体细节： 在符合特定标准的情况下，申办者可以向所在国药品管理 部门递交“简化临床试验申请”这些特定标准包括：①申 办者是大学、医院、公共科学机构、非盈利学会组织、病 患者组织，或者是研究者个人②试验数据属于符合第一 条中的研究者所有③申办者不得允许第三方其将试验数 据用于注册或者其他商业目的④试验设计、实施、存档 和报告由申办者负责⑤该类临床研究不作为某种药品上 市许可申请的材料一部分另外，制药企业向研究提供的 具体支持须告知伦理委员会和成员国药品管理部门然而, 这部“具体办法”在欧盟各成员国并未得到实施，其中最 大的争议是，该指南不建议研究者发起的临床研究数据用 于注册3.其他国家其他国家的监管模式或与美国类似，或与欧盟类似， 或介于二者之间如日本的IIT管理根据临床研究所得数 据是否用于新药注册，将临床试验分为注册试验和非注册 试验分类管理；英国虽然是欧盟国家，但在将欧盟管理法 规纳入本国法规时，采用了更灵活性的办法，实现了一定 程度的分层管理；澳大利亚对于I IT的管理则采用了折中 的模式，研究者先向伦理委员会递交申请，由机构审评委 员会审核后再决定该试验是否向药政管理部门递交临床试 验申请。

4.国内I IT管理现状目前国内暂无明确针对II T的相关法规，但基本管理 模式与美国类似，即对于新药临床研究以及药物上市后扩 大适应症等可能增加受试者风险的研究，无论发起者是制 药企业还是研究者或学术机构，均应向国家食品药品监督 管理总局递交新药试验申请，批准后在CFDA的监督下实行 并定期提交相关研究资料其他不增加受试者用药风险、或用药风险已有 文献或临床实践支持的II T,可以通过研究者所在机构学 术专业委员会和伦理委员会审评批准后，并在上述机构的 监管下进行国内一些机构对于IIT的申请流程及监管也有详细规 定，如中国医学科学院血液学研究所血液病医院制定了 《研究者发起的临床研究暂行管理办法》，中山大学肿瘤防 治中心制定了《研究者发起的临床试验运行管理制度和流 程》等以上《管理办法》或《管理制度和流程》均以GCP 规范为基础，内容涉及申请流程、数据管理、是否接受制 药企业资助等多个方面，以保证研究的科学性和受试者的 权益对于IIT数据的使用，C FDA颁布的《已上市抗肿瘤药 物增加新适应症技术指导原则》中指出，高质量的IIT结 果也可以作为支持批准增加新适应症的重要参考，但须满 足以下要求：临床研究机构应具有国家有关GCP法规要求 的相应资质并有丰富的临床研究经验；主要研究者也应具 有国家有关GCP法规要求的相应资质和丰富的临床研究经 验，并在同行评议中获得较高学术地位；提供的资料应包 括伦理委员会批件、详细的方案、研究数据、临床研究报告和统计分析报告；该研究应有严格、规范的质量管理体 系，监查、稽查程序和记录。

EACH研究结果支持奥沙利钳 上市后研究用于肝癌适应症的申请就是一个成功的案例5 •小结IIT是药物全生命周期中的重要研究内容，也是促进对 药物和治疗方法新认识的重要手段之一对于此类研究的 管理法规既要确保研究的科学性和受试者的利益不受侵害, 又要具备一定的灵活性，从而充分调动研究者的积极性， 开展高质量、高水平的临床研究，从而转化科研学术成果 进一步促进药物研发目前各国针对IIT的管理法规和模 式有很大差异，但总体呈现出依据研究对受试者的风险大 小进行分类、或按照药品上市许可和已有医疗实践状况进 行风险分层管理的趋势，兼顾科学和伦理，平衡促进和监 管值得借鉴的是，各国的临床研究协作组等学术机构也 在IIT的监管中发挥了重要作用，以美国、欧洲为例，各个 协作组本身设有临床研究监管体系，不仅保证了临床研究 的质量，还为研究者提供研究申报相关的法律法规咨询， 成为II T监管体系不可缺少的一部分目前各国对IIT日益重视，但由于IIT的特殊性，如 发起者研究水平的差异，各研究中心审核力度和能力的不 同，研究数据的质量保证和管理能力的差异等问题，为其 监管带来了一定困难，需要我国充分考虑我国实际情况的 基础上，借鉴已有经验，建立符合我国现阶段实际情况的 管理体系。

本文来自中国新药杂志XX年第23卷第4期临床研究中常用到的专业术语很多专业术语，在我们 平时的工作中经常被混用但是在论文写作和标书撰写的 时候，这些词汇的不当使用往往会带来灾难性的结果很 多词汇的混用貌似无害，实则相去甚远错误的使用可能 会影响读者对内容的理解，甚至让读者认为作者缺乏相关 的专业知识，从而对其他内容产生质疑一、药物vs药品药物一一有治疗作用的化学物质：能影响机体生理、 生化和病理过程，用以预防、诊断、治疗疾病和计划生育 的化学物质药品一一经审批允许上市的治疗用化学物质：指用于 预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能 并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括 中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生 素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊 断药品等药物的定义非常宽泛，不管那种化学物质，只要是对 人体有作用、能产生临床效应，都可以称之为药物，当然 我们临床的常规用药也可以称为药物因此一般情况下使 用药物这个词都是可以的药品则强调“有目的地调节人 的生理机能”、“规定有适应症或者功能主治、用法和用 量”，由此可见药品应该是有明确适应症和用法，并受到 特殊管理的一种物质。

简单地理解，可以认为药品是在 CFD A审批和监督下的一种特殊商品所以我们所用的化学物还没有被批准上市，或者我们 在研究中的用途与该药物说明书中的适应症不一致，那咱 还是老老实实的用“药物”这个词吧二、试验vs实验试验一一对已知事物结果的探索过程：为了察看某事 的结果或某物的性能而从事某种活动实验一一已有明确的结论/假说后的验证过程：为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动从上述来自《现代汉语词典》的两个解释，可以看出: 实验中被检验的是某种科学理论或假设，通过实践操作来 进行；而试验中用来检验的是已经存在的事物，是为了察 看某事的结果或某物的性能，通过使用、试用来进行在我们实际应用中，很多词汇中到底是用“试验”还 是“实验”是已经根据前人的经验明确了的比如RCT,我 们会叫“随机对照试验”，我想多半是因为翻译的过程中 Trial翻译为“试验”更为合适而RC T中，患者被分为 两组时，。