补体和细胞因子.ppt

医 学 免 疫 学,补体(complement,c)系统,,重要知识点:,一、补体系统的概念与组成,■膜结合调节蛋白：衰变加速因子、膜辅助蛋白（MCP,CD46）、同源限制因子、膜反应性溶解抑制因子(MIRL,CD59)等,■血浆可溶性调节蛋白：备解素、C1抑制物、I因子、C4结合蛋白、H因子、S蛋白、Sp40,补体固有成分的特性及生物学活性,*CP：经典激活途径 AP：旁路激活途径,,,补体特点,• 理化性状不稳定（灭活温度为 56℃30min）,• 大多以酶原形式存在，需激活后 发挥免疫作用,• 各成分在血清中含量基本恒定,二、补体的激活,• 经典途径(classical pathway) • MBL途径(mannan-binding lectin pathway) • 旁路途径(aiternative pathway),(一)激活途径,1. 经典激活途径,概念,激活过程,• 膜攻击阶段：在C5转化酶作用下形成C5b6789,C1分子结构示意图,2C1r 2C1s,C1q,Ag,IgM,Ag.Ab复合物中的IgM活化C1q示意图,Ag.Ab复合物中的IgG活化C1q示意图,,,,,,C4,,C2,,C4b,C2b,,,,,C3转化酶,,,C3,,,,C3b,C5转化酶,,C5,,C5b,,,C6,C7,C8,C8,9,C6,C7,9,9,9,9,9,9,,,,,C2a,C4a,C4b,C2b,C3a,C5a,Ca2+,,膜攻击复合体,表位,膜攻击复合体(MAC) 穿孔素,,MAC结构示意图,大量水分进入细胞内，细胞溶解,2. MBL激活途径,概念:由MBL与病原体表面甘露糖残基结合后启动补体激活的过程。

MBL(甘露糖结合凝集素)的产生：机体受到病原体感染的早期，巨噬细胞、中性粒细胞可产生TNF-α、IL-1和IL-6等细胞因子这些细胞因子可诱发肝细胞合成与分泌急性期蛋白（MBL、C反应蛋白）MBL启动补体激活的机制：,MBL的立体构象与C1q相似，与病原体表面的甘露糖残基结合发生构象的改变 ，继而活化血清中的MASP-1和MASP-2 （MBL相关的丝氨酸蛋白酶），MASP-1、2有类似C1s的作用，可裂解C4和 C2，形成C4b2b不依赖抗体，感染早期发挥作用,,,,,,MBL激活途径示意图,C4a,C2a,3. 旁路活化途径过程,概念:是由病原体等激活物为C3b提供接触面，越过C1、C4、C2，直接从C3开始的激活过程激活物:LPS、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4，以上物质为C3b提供接触面 C3b与固相结合后，不被血清中的I因子、H因子或膜结合蛋白破坏3. 旁路激活途径,激活过程:直接从C3开始的激活过程正常情况下，体内有少量C3被激活形成C3b但被I因子和H因子灭活与LPS等固相结合的C3b，不被I因子和H因子灭活Bf与C3b结合，Df水解与C3b结合的Bf，形成C3bBb。

激活更多C3，形成C3bnBb不依赖抗体，感染早期发挥作用,,,,,,旁路激活途径示意图,Ba,补体三条激活途径全过程示意图,经典激活途径，CP,抗原抗体 复合物,MBL途径，LP,C4+C2,MBL+病原体甘露糖残基,MASP－1 MASP－2,旁路激活途径，AP,LPS酵母多糖、聚合lgA、lgG4（为C3b提供接触面）,C567*,靶细胞溶解,,B D P,AP的C5转化酶,正反馈机制,C2a* C4a*,C3a*,B a,,,,,,,,,AP的C3转化酶,,,*补体活化过程中产生的活性片段,C3b＊,,C3,C5,C3a*,C5a＊,C5b,C3,C3b,＊,,补体三条激活途径比较,1.补体介导的细胞溶解(CDC),三、补体的生物学功能,2.调理作用,,促进捕捉、吞入,消化溶解病原菌,,残渣排除胞外,调理素：IgG、C3b、C4b、iC3b,3.清除免疫复合物,▪ C3b免疫粘附作用,,4.参与炎症反应,▪ C3a、C4a、C5a 的过敏毒素作用,▪ C5a的趋化作用,▪ C2a的激肽样作用,可以使肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒的因素：C3a、C4a、C5a、IgE,,5.免疫调节,C3、C3b等对APC摄取抗原、B细胞活化增殖等有调节作用,补体的生物学活性,补体激活过程中产生的一些中间产物极不稳定，易自行衰变。

如不同激活途径产生的C3转化酶， C4b2b 和C3bBb 均易衰变，从而限制C3的裂解和后续补体的激活过程C4b、C2b的衰变影响C4b2b的形成，C5b即的衰变影响MAC的形成四、补体系统活化的自身调控,（一）补体自身衰变的调节,,,,二、补体可溶性调节因子的作用,（一）C1抑制物,C1抑制物（C1inhibitor，C1INH）是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可与C1r、C1s共价结合，使其失去酶活性，而不能裂解C4和C2，从而阻断经典途径C3转化酶的形成此外，C1INH还可通过抑制MASP，参与MBL途径的调控二）C4结合蛋白 C4结合蛋白（C4 binding protein，C4bp） 可与C4b结合，阻止C4b与C2b的结合，影响经典途C3转化酶即C4b2b的组装并加速其分解三）I因子 I因子亦称C3b/C4b灭活因子，I因子灭活C3b与C4b，防止C3转化酶和C5转化酶的持续合成，从而调节补体的活化过程五）Ｓ蛋白 Ｓ蛋白又称膜攻击复合物抑制因子，能干扰C5b67复合物与细胞膜结合，抑制MAC的形成，阻碍补体对靶细胞的溶解作用,（四）H因子 H因子即C3b灭活促进因子，能促进I因子灭活C3b。

还可竞争性抑制Ｂ因子与C3b的结合,从而阻断旁路途径C3转化酶的形成六) Sp40/40:存在与血清中,作用与C5b~9,抑制MAC的形成，防止MAC溶细胞作用.,膜结合型调节分子广泛分布于血细胞及多种组织细胞膜上，其主要作用是保护自身细胞免受补体系统的攻击三、膜结合分子的调节作用,（一）膜辅助蛋白 膜辅助蛋白是一种单链跨膜蛋白，能与结合于细胞表面的C3b、C4b结合，辅助Ｉ因子裂解C3b和C4b，阻止后续补体成分的活化二）促衰变因子 促衰变因子（DAF）是一种单链跨膜糖蛋白DAF能加速补体两条激活途径中Ｃ3及C5转化酶的衰变，其中对C4b2b 的促衰变作用大于对 C3bBb DAF还可阻止C3转化酶和Ｃ5转化酶的装配三）同源限制因子 同源限制因子（HRF）又称C8结合蛋白，是一种跨膜蛋白，能与C5b678复合物中的C8结合，影响C8与C9结合及C9分子的聚合，阻止MAC的形成由于HRF与C8之间的结合有严格的种属限制性，故称同源限制因子四) CR1(C3b受体1/ CD35):分布于血细胞上加速C3转化酶的降解辅助I因子，介导C3b、C4b降解五）膜反应性溶解抑制物（MIRL/ CD59）：分布于红细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板，防止C7、C8与 结合，防止MAC形成,补体调节蛋白及生物学活性,,,,,五、补体与临床,(一)补体与临床疾病诊断,检测补体总活性(CH50)与各组分含量辅助诊断有关疾病,•高补体血症：一般微生物感染性疾病补体代偿升高,•低补体血症：肝病使补体合成减少；肾病使补体丢失减少；免疫性疾病使补体大量消耗减少,(二)补体与临床疾病的发生,•介导病原微生物感染机体细胞,CR1-EBV，MCP-麻疹V；DAF-柯萨奇V与大肠杆菌,•扩大感染后的炎症反应,1.补体与感染性疾病,通过补体活化后活性片断及补体与凝血系统、纤溶系统等的相互作用,2.补体基因异常与遗传性疾病,• C1INH缺乏：致遗传性疾病血管性水肿。

患者表现反复发作的局部皮肤和 黏膜水肿水肿累及肠壁时致严重腹痛；波及喉头可因窒息死亡•DAF/CD59缺乏：因编码N-乙酰葡糖胺转移酶的PIG-A基因突变，影响磷脂酰肌醇(GPI)的糖基化，DAF/CD59无法以磷脂酰肌醇(GPI)形式锚定在细胞膜上引发阵发性夜间血红蛋白尿(paro- xysmal noctural hemoglobinuria，PNH),知识重点,•概念 •细胞因子的共性 •细胞因子的种类 •细胞因子的生物学功能,一、概念,二、细胞因子的共性,分泌特点,多细胞来源 短暂的自限性分泌,生物学作用特点,多效性 重叠性 拮抗性 协同性 双向性,memorize,自分泌、旁分泌的形式发挥效应,通过细胞因子受体发挥效应,生物学作用的多样性和网络性,生物学作用的复杂性,非特异性、无MHC限制性,三、细胞因子的类型,▪白细胞介素(IL)：IL-1〜IL-30,▪干扰素(IFN)：IFN-//,▪肿瘤坏死因子(TNF)：TNF-/,▪集落刺激因子(CSF)：EPO、M-CSF等,四、细胞因子的生物学作用,参与免疫应答和免疫调节,诱导APC产生MHC II 免疫应答的效应物 调节免疫细胞的功能,刺激造血功能,IL-3、GM-CSF、 G-CSF、M-CSF EPO,细胞因子与神经-内分泌-免疫网络,参与神经 系统发育 和损伤修复,memorize,细胞因子与参与某些疾病,参与炎症的发生,促进炎性细胞渗出与趋化 激活炎性细胞 引起发热，参与炎症病理损伤,CK与肿瘤,抗肿瘤作用 TNF 、IFN、IL-4、OSM 促进肿瘤生长 IL-6、M-CSF、EGF,CK与移植排斥反应,CK与免疫性疾病,免疫缺陷病 超敏反应疾病 自身免疫性疾病,memorize,细胞因子与临床,CK与疾病诊断,辅助诊断某些疾病 类风湿、慢性肝炎 判断疾病预后 监测机体免疫功能、疗效和病情,CK与疾病治疗,CK的补充/添加疗法,给予外源性CK CK基因疗法 诱导内源性CK产生,CK阻断/拮抗疗法,CK产生抑制剂 抗CK 抗体 阻断CK与其受体结合 抑制CKR表达 CK靶向疗法 给予具有抑制性的CK,memorize,祝同学们取得好成绩,。