丁苯酞氯化钠注射液.docx

丁苯酞氯化钠注射液英文名：Butylphthalide and Sodium Chloride Injection汉语拼音：Ding Ben Tai Lv Hua Na Zhu She Ye【成份】本品活性成份为丁苯酞，其化学名称:dl-3-丁基-1（3H）-异苯并吠喃酮分子 式:C12H14O2分子量:190.24，辅料:氯化钠、羟丙基邛-环糊精、注射用水CHaCH^CHsCHa［性状】本品为无色的澄明液体适应症】用于急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善规格】100ml ；丁苯酞25mg与氯化钠0.9g.【用法用量】本品应在发病后48小时内开始给药静脉滴注，每日2次，每次25mg（100ml），每 次滴注时间不少于50分钟，两次用药时间间隔不少于6小时，疗程14天PVC输液器对丁苯酞有明显的吸附作用，故输注本品时仅允许使用PE输液器本品在 发病48小时后开始给药的疗效、安全性尚无研究数据.【不良反应】丁苯酞氯化钠注射液组（n=606）和对照组（n=243）不良事件总体发生率分别为24.59% 和26.75%,研究者判断不良事件与试验药物的关系多为无关或可能无关，其中，多形红斑形 药疹（药疹）可能与试验药物有关，未发生与试验药物有关的严重不良事件。

发生的不良事 件如下：曰.1眠■3,1?% @.17能 C 17W, b ihfrOJJ^Q.gtW?在且耘一 "罟母 胃皿布星 肆■日喜嫩妙sma■■喳点五 在手感本 sawiffi 干心台窘曲■ 戏IR靛爪％ 咽下腹菱找■廓革酒 刖舛・港史 诰的心碱不呈 略耗皿 小11毋心推■ 血点耳近不良反应如下：1期临床研究（n=84）:不良反应仅在单次给予丁苯酞较大剂量时出现，不UWH?名格丁¥融1［化站k每时隰!B (H-M3)ms戏机HI长增如*写眼■聂蜷4T.场q孔题怯a1.渤姗麻或a1EO.il%7L哦5如成6 *o0 ODWa<5■G.gJStPP3M5O.W5土组i0球国3准4 •,0 WtMtAfl.eew♦ 1am推直后出皿4O.wfli1O.il%坦!B歧变.i0*1%3ag2P 9EW3O.SSfiqo.tm3目Q cwreUfflRirtRW30.50ft.1& 4次阵白ma计m常20-33%1* dl%H小匮55常2■C-.KW.12•壬细Qa®%心20.33%0皿血岫#20 33KDaw亲»Q.：X3W* 010 I V%0otw-^1D.1T%Q不瘦.JH5等Q0 00%010.41%OlW0.41%Q。

政iQ.B2%队掘00 00%uO.DD%00.00%D0.50%1omDE0Q0口诳11bdl%£也回fl0009(dCl PWiQ虫做L■一 ◎| TSESit^fi®! s-ami.0!董80mg组1例受试者出现轻度双眼不适（1/6），100mg组1例受试者出现困倦思睡（1/4）、 2例受试者出现肢体酸软（2/4）、1例受试者出现头部昏沉感（1/4），120mg及160mg组 共有6例受试者出现心率减慢（6/10），最慢心率42次/分钟，多于停药后逐渐恢复正常多次给药组10例受试者，用药方法为每次50mg每日二次连续给药，其中2例受试者出现 AST升高、1例受试者出现ALT升高、1例受试者出现肢体酸软11、111期临床研究丁苯酞 组（n=522）和对照组（n=229）不良反应发生率分别为7.47%和6.99%,按系统分类，两组 间不良反应发生率及实验室检查均无统计学差异（P>0.05）不良反应发生率采用下列方法 表示:非常常见（三1/10）；常见（M/100, <1/10）；不常见（三1/1000, <1/100）；罕见（与 1/10000, <1/1000）；非常罕见<1/10000）。

神经系统:不常见，包括头晕（0.19%，对照组0.00%）、头痛（0.57%,对照组0.44%）、昏迷脑疝（0.38%，对照组0.00%） o呼吸系统:不常见，包括胸闷（0.57%，对照组0.00%）、呼吸困难（呼吸0.19%,对照组0.00%）胃肠系统:不常见，腹泻（0.57%，对照组0.00%）皮肤及附件:不常见，包括皮肤瘙痒（0.19%,对照组0.44%）、过敏性皮炎（0.19%，对照 组0.44%）、输液部位局部皮肤发红（0.19%,对照组0.00%）、皮疹（0.57%，对照组0.87%）全身异常:不常见，肢体无力加重（0.19%,对照组0.00%）、症状加重Q19%,对照组0.00%）实验室检查结果异常：谷丙转氨酶升高（与2倍），丁苯酞氯化钠注射液组2.49% （停药后恢复）,对照组1.32%肌酐升高:丁苯酞氯化钠注射液组0.38%，对照组0.00%尿素氮升高:丁苯酞氯化钠注射液组0.19%,对照组0.44%血液血小板和出血、凝血障碍血小板计数升高，丁苯酞氯化钠注射液组0.19%，对照组0.44%血小板计数降低，丁苯酞氯化钠注射液组0.19%，对照组0.44%禁忌】对本品任何成份过敏者。

注意事项】1.心动过缓、病窦综合征患者慎用;2 .肝功能损害者慎用3.有严重出血倾向者慎用4.羟 丙基邛-环糊精通过肾小球滤过清除，因此，肌酐清除率<30ml/min的患者慎用本品孕妇及哺乳期妇女用药】本品用于妊娠期和哺乳期妇女的安全性尚未建立儿童用药】本品用于儿童的疗效、安全性尚未建立药物过量】尚无药物过量的报道单次给药耐受试验提示本品在剂量过大时可导致心动过缓，应予 以关注(参见不良反应)临床试验】II期临床研究采用多中心、随机、双盲、多剂量平行对照的研究方法共入组首次发病 48小时内的颈内动脉系统脑梗死受试者199例，结果显示2次/日，25mg/次剂量组疗效与 其他剂量相比具有优势III期临床研究采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药对照研究、共入组首次发病48 小时以内的颈内动脉系统脑梗死受试者(NIHSS6-25分)552例，其中丁苯酞氯化钠注射液 组370例，奥扎格雷钠注射液组182例全分析集(FAS集)(n=552)统计分析结果：苯酞氯化钠注射液组在治疗第8天、第15 天 NIHSS 总评分(6.68±3.99、5.07±4.12)、BI 总评分(54.70±25.50、63.78±27.06)与治疗 前 NIHSS (8.72±3.13)、BI (45.27±20.81)相比，差异均有统计学意义(P<0.001)。

与治疗前比较，丁苯酞氯化钠注射液组治疗后第15天NIHSS总评分的下降值为3.56± 3.29,奥扎格雷钠注射液对照组为3.25±2.66,组间比较差异有统计学意义(P=0.0034)oT 苯酞氯化钠注射液组治疗前后NIHSS变化率(总评分差值/治疗前总评分)为44.05±40.90%, 奥扎格雷钠注射液组为41.24±34.22%，组间比较差异无统计学意义(P=0.088)以治疗前的 NIHSS总评分为协变量，治疗前后两组NIHSS总评分变化值的协方差分析结果显示，治疗 后第15天差异有统计学意义(P=0.035)与治疗前比较，丁苯酞氯化钠注射液试验组治疗后第15天BI总评分的增加值为18.51 ±20.44,奥扎格雷钠注射液对照组为16.15±18.10，组间比较差异无统计学意义（P=0.065）； 丁苯酞氯化钠注射液试验组治疗前后BI变化率（总评分差值/治疗前总评分）为53.12±70.21%， 奥扎格雷钠注射液对照组为43.85±58.37%，组间比较差异有统计学意义（P=0.041）；以治疗 前的BI总评分为协变量，治疗前后两组BI总评分变化值的协方差分析结果显示，治疗后第 15天差异无统计学意义。

符合方案集（pps集）统计分析结果：苯酞氯化钠注射液组334例，奥扎格雷钠注射液 对照组165例，在治疗后15天，丁苯酞氯化钠注射液试验组治疗前后NIHSS变化率为49.14 ±39.90%，奥扎格雷钠注射液对照组为44.88±33.54%，组间比较差异有统计学意义（P=0.024） 其他各项指标的统计结论与FAS集结论一致在治疗后15天，丁苯酞氯化钠注射液试验组 治疗前后BI差值（治疗第15天总评分-治疗前总评分）为20.42±20.84,奥扎格雷钠注射液 对照组为17.52±18.33，组间比较差异有统计学意义（P-0.024）其他各项指标的统计结论与 FAS集结论一致本品III期临床试验结果提示，以“治疗后第15天NIHSS总评分与基线值 比较的下降值”作为主要疗效指标进行评价，在急性脑梗死发病后48小时内给药，丁苯酞氯 化钠注射液可促进缺血性神经功能的改善，疗效不劣于奥扎格雷钠注射液药理毒理】丁苯酞为人工合成的消旋正丁基苯酞，与天然的左旋芹菜甲素的结构相同临床研究结 果显示，丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者神经 功能缺损的改善动物药效学研究显示，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理 环节，具有较强的抗脑缺血作用，可明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改 善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗 血小板聚集的作用。

丁苯酞可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮NO和PGI2的 水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等机制发挥上 述药效作用毒理研究：重复给药毒性：大鼠腹腔注射给予丁苯酞20、40、80mg/kg，连续2个月 病理检查可见各组肺泡上皮细胞明显损伤，表现为肺泡上皮增生、肿胀、脱落等高剂量组 动物肝脏可见被膜增厚，纤维素膜增生包绕，慢性炎症细胞增生各给药组及赋型剂组可见 肾小管出现明显损伤，表现为肾小管肿胀、体积增大、胞浆淡染等，停药后逐渐恢复°Beagle 犬静脉注射给予丁苯酞2、6、18mg/kg，连续2个月病理检查可见高、中剂量组动物肺部 出现局灶性片状肺泡上皮增生、肿胀、脱落，支气管炎性改变高中剂量组动物可见肾小管上皮细胞出现轻度浊肿，胞体肿胀、胞浆淡染、核固缩，间质轻度扩张充血，停药后恢复遗传毒性：丁苯酞Ames试验、中国仓鼠肺细胞（CHL）染色体畸变试验及小鼠微核试验 结果均为阴性生殖毒性：大鼠生育力与早期胚胎发育试验中，雌、雄动物经口给药（雌性动物为交配 前给药二周，受孕后继续给药15天 雄性动物连续给药8周）80、200和500mg/kg，结果 对亲代动物生育力未见明显影响，未表现出明显的胚胎毒性和致畸作用，仅高剂量组动物摄 水量明显增加，给药后前几天出现流涎、爬伏症状。

围产期生殖毒性试验中，经口给予80、 200和500mg/kg，高剂量组动物出现妊娠期延长趋势，其中一只孕鼠难产（剖检为死胎）， 少数动物无乳汁分泌，并出现幼仔（4日龄）存活率下降，。