机械瓣置换术后抗凝.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗,抗凝药物的选择,华法林的药理作用,华法林的给药方法,抗凝监测及标准,影响抗凝效果的因素及处理策略,人工心脏瓣膜置换术后，由于置入的人造瓣膜表面无内皮细胞覆盖，容易激活凝血机制而导致血栓形成如发生血栓脱落，则会造成各脏器血管栓塞，引起相应并发症严重者甚至会卡住人工瓣叶，使瓣膜不能开启，导致心衰或猝死因此，人工心脏瓣膜置换术后常规要求抗凝治疗一般而言，生物瓣需6个月左右的短期抗凝，而机械瓣则须终生抗凝但与抗凝治疗有关的出血与栓塞是心瓣膜置换术后最常见的危及生命的并发症，占所有术后远期并发症的首位，所以正确的抗凝治疗对减少并发症，提高患者术后生存率具有重要意义抗凝药物的选择,当前瓣膜置换术后使用的抗凝药物主要有四类：（1）香豆素类药（华法林）；（2）抗血小板类药（潘生丁、阿司匹林等）；（3）肝素/低分子肝素4）凝血酶抑制剂（西米拉坦）研究表明，人工心脏机械瓣置换术后未用抗凝药物者，其栓塞率为4%病人年；采用抗血小板药物抗凝者，栓塞率为2.2%病人年；而采用香豆素类药物抗凝者，栓塞率最低，为1%病人年，说明后者抗凝效果最好。

因此，目前公认人工瓣膜置换术后抗凝药物首选华法林（Warfarin）西米拉坦（Ximelagatran）作为华发林可能的替代药物目前还尚需长期临床试验的观察以确定其疗效抗凝药物的选择及正确使用,Cannegieter调查13088例,共53647病人年心脏机械瓣置换术后抗凝情况发现，术后未用抗凝药物者，栓塞率4%病人年；用抗血小板药物抗凝者，栓塞率2.2%病人年；而,用香豆素类药物抗凝者，栓塞率最低，为1%病人年，说明后者抗凝效果最好目前，以华法令最为常用华法林的药理作用,华法林为维生素K拮抗剂，它能妨碍维生素K参与、四种凝血因子转录后分子的修饰,，防止谷氨酸残基的-羧化作用使用华法林后，肝脏仅能合成、四种凝血因子的前体蛋白质，这些前体蛋白质具有凝血因子的抗原性，而无凝血活性因此，,华法林在体外无抗凝作用，只在体内有效服用华法林后，虽然上述四种凝血因子的合成受阻，但体内原存的凝血因子的代谢需要一定的时间，华法林的抗凝作用需要等体内原有的因子、耗竭后才能出现华法林口服后3648h起效，而完全发挥抗凝作用需要7296h一次给药抗凝作用可维持34d，停药后，随着新的有活性的凝血因子合成，凝血功能也需经多日渐渐恢复。

华法林的药理作用,华法林水溶性好，口服后迅速由胃肠道吸收，其生物利用度95%，健康人于90min后血浆药物浓度即可达到最高峰，其半衰期为3642h在服用过程中，血浆中97%以上的药物与血浆蛋白结合，并且很快聚集于肝脏，通过不同代谢方式形成R-华法林(R-W)和S-华法林(S-W)两种同分异构体在体内，发挥药理作用的是华法林的游离型，它被肝微粒体酶水解为具有微抗凝作用的代谢产物后由肾脏排出体外华法林的给药方法,华法林给药有维持量给药法和饱和量给药法两种维持量给药法适用于不需要紧急抗凝的病人，为术后12天引流量明显减少或拔除引流管后口服华发林抗凝，开始每天用小剂量(2.53mg)，23天后根据检验结果调整用药量，一般714天后可达到稳定抗凝效果华法林的给药方法,饱和量给药法适用于抗凝治疗比较紧迫的病人，为术后12天开始静脉使用肝素(0.5mg/kg，Q46h)和口服华法林共同抗凝，华法林每天510mg，连续应用3天，当45天后PT/INR达到治疗范围时停用肝素，以后华法林改为维持给药，再根据检验结果调整用药量由于术后早期患者体内凝血因子仅及正常的46%62%，维持给药量的华法林并无栓塞的危险，而饱和量给药法可使凝血因子活性迅速降低，容易引起患者用药过量，在治疗的最初几天里病人有抗凝出血的危险，所以,华法林抗凝采用维持量给药法更为安全和简便,华法林的给药方法,通常于术后第1天或第2天病人能进食时，开始每天口服华法林2.5mg，23天后根据检查结果调整用药量，每2天测定1次，每次酌情增减1/4或1/3，一般2周左右即可达到稳定量。

对于术后不能早期进食的病人，术后第2天开始使用肝素抗凝，每次按0.5mg/kg静脉推注，每46小时一次待病人可进食后，再开始口服华法林同前华法林的给药方法,对于瓣膜置换术后采用华法林抗凝治疗后仍有血栓形成，华法林抵抗，或服用较大剂量华法林（5mg/d），PT/INR仍不能达到目标范围者，可在使用华法林抗凝的基础上，加用抗血小板药物，如阿司匹林对此类病人常规加用阿司匹林100mg/d口服,一般认为，老年人、冠心病或卒中的患者联合应用阿司匹林和华法林可能更有意义值得注意的是阿司匹林联合华法林抗凝治疗虽可以减低血栓栓塞发生率，但同时出血危险性也增加，特别是胃肠道出血的危险性显著增加抗凝监测及标准,凝血酶原时间（PT）是华法林抗凝最常用的监测方法，它主要反映、四种维生素K依赖的凝血因子活性受抑制的情况但PT检验过程中因试剂、方法、技术等因素会不同程度地影响其准确性，因此根据某次 PT值判断抗凝治疗不足或过量时须慎重，应参照病人近期内食物结构，患有其它疾病，合用何种药物，是否有出血倾向和血栓形成表现等综合分析，必要时应重复多次检测此外，由于用于测定PT的促凝血酶原激酶的试剂各不相同，导致PT值检测结果的不一致，难以比较。

1982年世界卫生组织建议用国际敏感指数(International sensitivity index，ISI)来校正PT值，所得结果称国际标准比率(International normalized ratio，INR)，即INR=(病人PT/标准PT)ISI，其中ISI越低，试剂越敏感抗凝监测及标准,世界卫生组织推荐的试剂的ISI=1，即INR=PTR(PTR=病人PT/标准PT)我们常用的试剂的ISI范围在1.2左右,）,应用INR后，不同实验室的抗凝效果具有了可比性和参考性1985年,国际血栓抗凝协会和国际血液标准协会联合要求PT出报告必须同时出具INR结果1989年美国胸外科医师学会(ACCP)推荐INR3.04.5，PTR1.52.0倍于正常对照为机械瓣膜置换术后最佳抗凝标准，1992年又修改INR值为2.53.5随着材料和设计的不断改进，人工机械瓣膜具有了更好的抗血栓性能近年来研究表明，低强度抗凝治疗不仅没有导致血栓发生率升高，反而使出血发生率明显降低因此，国外目前抗凝标准较前有所降低（见表1）表1：2006年美国心脏瓣膜疾病治疗指南建议,1)凡主动脉瓣以双叶机械瓣和美敦力Hall瓣（倾斜碟瓣）置换的患者，如无危险因素，应口服华法林，使INR达2.03.0，若有危险因数如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、心内膜损伤，以及射血分数降低，应口服华法林，使INR达2.53.5。

2)动脉瓣以Starr-Edwars瓣（球瓣）或其他机械瓣（除美敦力Hall瓣外）置换的患者，若无危险因素，应口服华法林，使INR达2.53.53)二尖瓣以任何机械瓣置换后，均应口服华法林，使INR达2.53.54)主动脉瓣和二尖瓣以生物瓣置换后，无危险因素者，应每日口服阿司匹林75100mg5)有危险因素的主动脉瓣生物瓣置换术患者，应口服华法林，使INR达2.03.06)有危险因素的二尖瓣生物瓣置换术患者，应口服华法林，使INR达2.53.57)二尖瓣或主动脉瓣置换术后不能耐受华法林治疗的患者，均应口服阿司匹林75325mg/d8)另外所有主动脉瓣和二尖瓣置换术后（无论机械瓣或生物瓣），合并有危险因素者如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、心内膜损伤，高凝状态以及射血分数降低，建议除治疗量华法林外，口服阿司匹林75100mg/d不能口服阿司匹林的，应口服氯吡格雷75mg/d9)已置换瓣膜，而又必须停用华法林的患者，推荐使用低分子肝素抗凝监测及标准,由于国人抗凝治疗出血的发生率远远高于栓塞率，抗凝治疗的主要危险是出血而不是栓塞目前国内多数学者认为国人的抗凝标准要较欧美人为低机械瓣替换术后抗凝治疗的PTR/INR宜控制在1.53.0之间。

通过对Carbomedics双叶机械瓣置换者的随访研究，我们也认为采用华法林低强度抗凝标准是可行的建议术后INR：主动脉瓣替换者1.52.0，二尖瓣及双瓣替换者2.02.5，三尖瓣置换者2.53.0对于合并心房颤动、心肌梗死、既往有血栓形成，栓塞史的病人应保持于上述范围的高值，必要时可加用阿司匹林100mg/d,这样既可减少出血事件的发生率，又可避免血栓事件的发生另外，,2006年房颤治疗指南建议中国房颤病人华法林抗凝目标INR在1.82.5对有脑梗死高危的病人，诸如有风湿性瓣膜病或人工瓣膜，可能需要较高的抗凝治疗强度（INR在2.53.5）抗凝监测及标准,换瓣术后由于体外循环导致血小版与凝血因子减少，食欲低下，维生素K摄入减少，心功能较差，肝脏合成凝血因子不足及稀释性低蛋白血症等因素，病人对华法林的敏感性增加，易发生出血因此，术后早期(13月)必须密切监测抗凝强度一般开始口服华法林23天后即应查INR或PTR，每23天监测一次，剂量调整期约需2周左右待将抗凝强度控制在上述标准内并稳定后可改为每周监测一次1月后改为每月一次如连续23次监测稳定，可改为每3个月一次1年后如无异常，可适当延长至每6个月一次。

对于监测中出现异常结果者，应立即复查，以排除检查误差如复查确认异常，应在医生指导下调整药量调整华法林用药量应参考每周用药量，每次增减0.6250.125mg，并重新开始监测抗凝强度，直至再次稳定影响抗凝效果的因素及处理策略,1.药物的影响,产生干扰的药物可分为4类：(1)由于华法林的血浆蛋白结合率很高，如与其他血浆蛋白结合率也很高的药物(如水合氯醛、利尿酸等)合用时，则使血浆中已被结合的华法林从结合部位被排挤而使非结合型的华法林的血浆浓度增高，以致抗凝作用增强，出现出血倾向2)由于华法林经肝药酶代谢灭活，如与肝药酶抑制剂（如胺碘酮、氯霉素、别嘌呤醇、保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑、甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑、西米替丁和奥美,影响抗凝效果的因素及处理策略,拉唑等）合用，其抗凝作用增强；反之，如与肝药酶诱导剂（如巴比妥类、利福平、灰黄素等）合用，则其抗凝作用减弱3)华法林如与抑制凝血因子合成的药物（如对乙酰氨基酚、肝素、高血糖素、奎尼丁等）或促进凝血因子代谢的药物（如甲状腺素等）合用，其抗凝作用增强；反之，如与增强抗凝因子合成的药物（如维生素K、雌激素、口服避孕药等）或影响维生素K吸收的药物（如考来烯胺等）合用，则其抗凝作用减弱。

4)阿司匹林、非甾体类抗炎药、高剂量盘尼西林和安妥明等能抑制血小板聚集，与华法林发生协同作用，导致抗凝作用增强见表2）,干扰作用不确定的药物：维生素C、苯妥英钠、消胆胺、同化激素如苯丙酸诺龙、去氢甲基睾丸素等影响抗凝效果的因素及处理策略,策略：有显著干扰作用的应避免使用，如维生素K；有的可用替代药，如用安定取代安眠药，丙磺舒代替别嘌呤醇；需要长期用的如女性避孕药，可在开始加入时，化验几次凝血酶原时间，以决定是否要增加香豆素类用量，停用后再化验几次凝血酶原时间，以决定是否需要减少香豆素类用量，一般并不复杂；短期增加某种药物，如感冒药，临时注射几天广谱抗生素或用氯霉素，则不必调整香豆素类用量，一般不至于干扰很大；中成药由于成分复杂，难以确定其影响，因此如无特殊情况，建议少用复方中药确需使用者，应增加PT/INR监测次数，及时调整华法林用药表2：增强或减弱香豆素类药的抗凝作用的常用药物,增强作用,酒精 保泰松 水合氯醛 利尿酸 别嘌呤醇 西咪替丁 类固醇(甾类化合物)消炎痛 奎尼丁 水杨酸盐 甲状腺素 灭滴灵 氯霉素 磺胺 甲硝唑 利尿酸 胺碘酮 奥美拉唑 对乙酰氨基酚、肝素、高血糖素,减低作用,生素K 安眠药 雌激素 。