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药物设计学复习资料名词解释1、合理药物设计:根据药物发现过程中基础研 究所揭示的药物作用靶点，即受体，再参考其 内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据 配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以 便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具 有药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直 接设计活性配体2、高通量筛选:HTS,以分子水平和细胞水平的 实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载 体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏 快速的检验仪器采集实验数据，以计算机分析 处理实验数据，在同一时间检测数以万计的样 品并以得到的相应数据库支持运转的技术体 系3、药物的体内过程即A、D、M、E的中文名称 及各自定义：分别为吸收：药物从用药部位进入体循环的过程分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运 过程代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，在体 内酶系统、体液的PH或肠道菌从的作用下， 发生结构转变的过程，此过程也称为生物转 化排泄：药物或其代谢物排除体外的过程4、基于靶点的药物设计：TBBD,以生命科学为 基础，根据疾病特异的功能、症状和机制，发 现和研究药物作用靶点以及与预防相关的调 控过程5、基于性质的药物设计：PBBD，运用计算机辅 助设计软件，根据配体的理化性质对设计的先 导物结构预测它们的吸收、分布、代谢、排泄 和毒性（ADME/T），估计药物在体内的释放度 和生物利用度，判断类药性6、基于结构的药物设计：SBDD，以计算机辅助 药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接 药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运 用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行 调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和 构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发 现活性分子的目地。

7、定量构效关系:QSAR,研究的是一组化合物 的生物与其结构特征之间的相互关系，结构特 征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数 和结构碎片指数表示，用数理统计的方法进行 数据回归分析，并以数学模型表达和概括量变 规律1=]|三三|l=JI三EJl=JI三EJ8、三维定量构效关系：3D-QSAR,以配体和靶点 的三维结构特征为基础，根据分子的内能变化 和分子间相互作用的能量变化，将已知一系列 药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合 出定量关系，再以此化合物预测新化合物的活 性，进行结构的优化和改造1、简述基于靶点结构的药物设计的基本流程定义活性位点f产生配体分子一配体分子打 分f合成及活性测定f先导物2、根据设计来源不同软药可以分为几种类 型？软药和前药的区别有几个方面？软类似物；活化的软类似物；用控释内源物设计天然软药；活性代谢物；无活性代谢物等类型 区别：①先导物不一样，前药是以原药为先导物 的，软药的先导物既可以是原药也可以是原药的 代谢物;②作用方式不一样，前药在体外无活性， 只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体 外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一 步代谢失活3、简述先导物发现的可能途径。

①筛选途径:从众多的化合物中运用生物筛选模 型挑选有生物活性的先导物现代筛选途径涉 及组合化学、组合库和高通量高内含筛选② 合理药物设计：基于靶点和配体的作用机制、 三维结构和识别过程以及与药物理化性质相 关的体内过程，进行有的放矢的药物设计4、药物作用的靶点的定义及理想的药物靶点 特点是什么？ 靶点：也称靶标，指具有重要生理或病理功能, 能够与药物相结合并产生药理作用的生物大 分子及其特定的结构位点，这些生物大分子主 要是蛋白质，有一些是核酸或其他物质特点:①药物作用于靶点对疾病治疗的有效性②药 物作用于靶点后引起的毒副反应小③便于筛 选药物靶点的成药性5、简述药效基团的虚拟筛选一般流程小分子准备f产生构象f由活性分子生成药 效基团的假设-优化、修改药效基团的假设- 生成药效团模型f数据库搜寻（虚拟筛选）6、Lipinski的类药五倍律是什么？什么情况 下该方法不适合预测药物的类药性？①相对分子质量＜500 （5X100）； ②氢键供体数V5个（5X1）；③ 氢键受体数＜10个（5X2）；④ lgP＜5（若使用ClgP）或＜4・15（若使用MlgP）（5X1）⑤分子内可旋转键数RBW8或分子中环的数目 ringsW4⑥化合物极性分子表面积PSAW120A2当违反上述任意两个或多个规则时，化合物 出现口服生物利用度差或代谢分布差的可能性就很大（大于百分之九十）对于抗生素、 抗真菌药、维生素及强心昔等具有主动转运 特征的药物不适用1、理想的药物靶点应具有哪些特点?（1）药物作用于靶点对疾病治疗的有效性。

2）中靶后引起的毒副作用反应小3）便于筛选药物的靶点成药性2、骨架迁越及在药物设计中的应用?骨架迁越：由苗头或先导化合物分子产生新结构 的分子，保留原有的生物活性，通过结构骨架变 换，连接适宜的药效团，产生新结构类型的药物， 骨架迁越涉及丰富的药物化学内涵和技巧应用：（1）将化合物转化成为类药分子——改 善药物动力学性质； 刚-柔骨架的变换，改善药代性质；亲脂-极性骨 架变换，改善溶解性和分配性；新的骨架若参与 同受体结合，可改善与受体的亲和力；骨架适 中的策略如果过小的骨架如苯环缺乏有用信息； 过于复杂的骨架带来成本过高问题2)创制具有自主知识产权的新药或IP产品 一一破专利，Me-too, Me-better;3、前药设计应注意哪些原则？(1)在母体药物最适宜功能基处键合载体分子i=i(2)前药应无活性或活性较低，转运基团应无 活性3)明确前药在体内的活化机制4)转化为母体药物的速度应该是快速动力学 过程，并降低母体药物的直接代谢，以保证母体 药物在靶点有足够的浓度5)应容易合成与纯化，最好是一步反应，且 载体廉价易得1=11=14、药物设计分三个不同的筛选途径是(基于功 能途径、基于症状途径、基于机制途径)。

5.举例说明软药设计原理设计原理为:(1)以某种药物的已知无活性的代谢物作为 先导物2) 将这种代谢物进行结构修饰，以获得无活性代谢物的结构类似物3) 新的软类似物的结构设计应是经一步代 谢就能产生原来无活性的代谢物，而不经过有毒 中间体阶段4) 对活化阶段的分子进行修饰，控制所设 计的软药的转运、结合的性质以及代谢速率和药 动学行为泼尼松龙等在体内可发生17位的羟乙酮基氧化 成无活性羧基，它是设计软药的良好先导物将 泼尼松龙酸与氯代甲醇成酯得软药氯替泼诺，则 成为较少副作用的软药，用作滴眼剂，治疗炎性 和过敏性眼疾患氯替泼诺吸收入血液循环后， 迅速代谢成预期无活性的代谢物，自尿和胆汁排 出治疗指数与氢化可的松比提高20倍6. 举例说明生物电子等原理生物电子等排(bio-isosterism)：当分子或基 团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布， 分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等 排体，它们的理化性质可能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的 生物效应双氢麦司昔摩和硫代麦司昔摩都是Y—氨基丁 酸的环状类似物环中的C=N部分是GABA分子 中C=O的生物电子等排体，环中的S是环中O 的等排体。

两者在GABA-A受体上都有很强的激 动作用神经递质Y-氨基丁酸具有降低血压,安神,促进 脑部血流,增进脑活力,健肝利肾,改善更年期综 合症等作用.和胆汁排出治疗指数与氢化可的松比提高20 倍7. 设计“Me Too药物”主要有哪些策略和方法？ 现在所说的me too药物，通常是指基于已经发 现的药物的结构骨架，通过取代基团或侧链的变 化，使得活性、生物利用度等提高或毒性降低， 并绕开专利的药物本质上是一类化学创新药， 但与全新结构的新化学实体（new chemical entity，NCE）相比，创新性略低Me Too药物的研究设计中，使用的主要技术手段多为生物电子等排原理一般可以从以下几个 方面进行Me Too药物的设计1. 经常进行知识的追踪与更新，关注新出现 的突破性新药，运用生物电子等排等理论， 对新出现的化合物进行结构修饰和改造，希 望以此能找到作用机制形同、相似甚至相反 的新化学实体，用于疾病的治疗2・ 在追踪新药的过程中，如发现尚无专利保护的NCE,要尽快进行结构改造和修饰， 若能找到活性更优的化合物，要尽快申请专 利，形成自己的知识产权保护3. 对已有专利保护的新药，要对专利进行深 入调研，研究专利保护的范围，在不侵犯别 人专利的情况下进行专利边缘的创新。

我们可以从以下几个方面进行专利边缘的创新:(1)有意识的对化合物的局部化学结构进行 改造，以改变药物的脂水分配系数、酸碱性、 体内代谢转化的方向及延长作用时间等；(2)引入杂原子，甚至是稀有元素，以改变化 合物的元素组成；⑶对同一领域的多个专利同时进行研究和 调研，分析总结构效关系，通过拼合原理， 运用药物化学和化学合成知识，将两部分或 两部分以上的活性构象融合在一个新的化 合物中；(4)重视手性药物的开发与研究，可以吧以前 外消旋体供药的化合物进行拆分或进行手 性立体合成，将异构体分开来研究，有可能 会得到新的“Me Too”药物总之，Me Too药物的设计，要求我们队专利 进行深入的调研，撞我基本的专利法知识，运 用药物化学、药理学、药物分析等药学知识， 对专利已保护的化合物进行充分的研究，以突 破专利的保护，设计出结构新颖的Me Too药 物酶抑制剂酶抑制剂：限制酶催化底物的反应能力作用基础：通过限制酶催化底物的反应能力， 使底物浓度增高或代谢产物浓度降低，达到改善 症状的目的酶抑制剂具备三种特征：1、 结构上与底物或者中间产物相似；2、 必须能够到达靶酶，并维持一定浓度;3、具有特异性，作用仅限于靶酶分类：1、可逆性抑制剂：竞争性抑制剂、非 竞争性抑制剂、反竞争性抑制剂竞争性抑制剂：化学结构与底物相似，与底物竞争酶的活性部位可逆性抑制剂例子：抗痛风新药---非布索坦 （非嘌吟类黄嘌吟氧化酶选择性强抑制剂）；磺 胺类药物（二氢叶酸合成酶抑制剂），作用机制： 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲 酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系 统对PABA利用；抗艾滋病毒：齐多夫定（核昔 类逆转录酶抑制剂，作用机制：抑制病毒复制过 程所需的逆转录酶-阻碍病毒DNA的合成。

2、不可逆抑制剂：与酶上的一个功能 基形成共价键，使酶的结构和功能发生不可逆的 变化而完全失活，即使加入大量底物也不能解除 这种失活状态根据不可逆抑制剂的作用机理的不同，基本上可分为3类：定向活性部位抑制剂、 基于机理的抑制剂、伪不可逆抑制剂基于机理的抑制剂具有以下三个方面 的结构特征和性能：一是同正常底物的化学结构 相似；二是在通常状态下，它们具有的低反应性 能的潜在基团或中间体在没得催化阶段，经靶酶 诱导激活，转化为反应性能强的活性基团或中间 体；三是与酶的活性部位发生化学反应共价结 合，使酶不可逆失活例：B一内酰酶抑制剂（氧 青霉烷类一一克拉维酸、青霉烷砜类一一舒巴 坦） 肽拟似物天然活性肽的缺陷：1、不稳定，易被酶水解； 2、选择性差肽拟似物:生物活性肽经结构修饰获得的化合 物称为肽拟似物其比天然生物活性肽本身具有 许多优点，如口服生物利用度高、耐受酶解、作 用时间长、稳定性好、制成口服制剂病人易于接 受，易贮存、无免疫原性，研究及生产成本低等设计原理及方法:生物活性肽的环化一一构象 限制；限制氨基酸的取代；肽类二级结构的分子 拟似物。