他汀类药物选择与美百乐镇的床地位.ppt

他汀类药物选择与美百乐镇的临床地位黄仲义2011年11月5日2010年年ESC报告：报告：欧洲数国经验：心血管病可防可控！欧洲数国经验：心血管病可防可控！CHD死亡率死亡率 (<65岁男性岁男性, 1980-2006)瑞典数据：瑞典数据：CHD死亡率下降，胆固醇管理贡献巨大死亡率下降，胆固醇管理贡献巨大危险因素控制不佳危险因素控制不佳• 糖尿病糖尿病 +5%• 肥胖肥胖 +2%危险因素控制危险因素控制• 胆固醇胆固醇 -40%• 吸烟吸烟 -9%• 血压血压 -7%治疗治疗• AMI -6%• 二级预防二级预防 -9%• 心衰心衰 -7%• 心绞痛心绞痛 -4%• 高血压高血压 -4%2002年与年与1986年预期相比年预期相比, CHD死亡人数减少死亡人数减少13,180人人经典的调脂治疗经典的调脂治疗•按结构进行分类–他汀类–贝特类–烟酸类–胆固醇吸收抑制剂–其它5他汀之父：远藤他汀之父：远藤 章章 一九七三年由三共制药首先研发了一九七三年由三共制药首先研发了HMG-CoA抑制剂－他汀抑制剂－他汀“他汀之于心血管疾病的意义堪比青霉素之于感染性疾病。

纵观心血管药物研发进他汀之于心血管疾病的意义堪比青霉素之于感染性疾病纵观心血管药物研发进展，他汀即使不是最重要的，也无疑是最重要的之一展，他汀即使不是最重要的，也无疑是最重要的之一” 以上是澳大利亚著名心血管专家以上是澳大利亚著名心血管专家Leon Simons教授对他汀的赞誉，从他汀一系教授对他汀的赞誉，从他汀一系列大规模临床试验以及流行病学研究等证据看，他汀堪当此誉列大规模临床试验以及流行病学研究等证据看，他汀堪当此誉他汀类药物开创了调脂治疗的新纪元他汀类药物开创了调脂治疗的新纪元他汀类药物简介他汀类药物简介l本类药物发现于上世纪本类药物发现于上世纪7070年代首先问世的为从青桔酶发酵液年代首先问世的为从青桔酶发酵液中提取美伐他汀（中提取美伐他汀（MevastatinMevastatin）），三共研究所在此基础上开，三共研究所在此基础上开发出普伐他汀（美百乐镇）发出普伐他汀（美百乐镇）l他汀类是一类具有共同药理作用，即对他汀类是一类具有共同药理作用，即对3-3-羟基羟基-3-3甲基戊二酰辅甲基戊二酰辅酶酶A A（（HMG-CoAHMG-CoA）还原酶具有抑制作用，故本品具有抑制体内）还原酶具有抑制作用，故本品具有抑制体内胆固醇生物合成，达到对高胆固醇血症治疗胆固醇生物合成，达到对高胆固醇血症治疗牦儿牛基牦儿牛基蛋白牦儿牛基牦儿牛基蛋白他汀的他汀的作用机制作用机制乙酰乙酰CoAHMG-CoAHMG -CoA 还原酶还原酶甲羟戊酸甲羟戊酸异戊烯基异戊烯基-PP异戊烯基腺嘌呤异戊烯基腺嘌呤tRNA牦儿牛基牦儿牛基-PP牦儿牛基牦儿牛基焦磷酸（牦儿牛基牦儿牛基焦磷酸（GGPP））法尼基法尼基-PP角鲨烯角鲨烯胆固醇胆固醇法尼基化蛋白法尼基化蛋白血红素血红素 A长醇长醇辅酶辅酶Q他汀他汀他汀类药物品种表他汀类药物品种表商品名商品名商品名商品名通用名通用名通用名通用名剂量剂量剂量剂量来源来源来源来源药物性质药物性质药物性质药物性质水溶性水溶性水溶性水溶性美降脂美降脂美降脂美降脂洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀20-8020-8020-8020-80mgmgmgmgQD,poQD,poQD,poQD,po曲酶菌曲酶菌曲酶菌曲酶菌前体药物前体药物前体药物前体药物差差差差立普妥立普妥立普妥立普妥阿伐他汀钙阿伐他汀钙阿伐他汀钙阿伐他汀钙盐盐盐盐10-8010-8010-8010-80mgmgmgmgQD,poQD,poQD,poQD,po合成合成合成合成非前体药物，但非前体药物，但非前体药物，但非前体药物，但邻及对位羟代物邻及对位羟代物邻及对位羟代物邻及对位羟代物仍有活性仍有活性仍有活性仍有活性不溶于水不溶于水不溶于水不溶于水来适可来适可来适可来适可氟伐他汀钠氟伐他汀钠氟伐他汀钠氟伐他汀钠盐盐盐盐20-8020-8020-8020-80mgmgmgmgQD,poQD,poQD,poQD,po合成合成合成合成非前体药物非前体药物非前体药物非前体药物好好好好美百乐镇美百乐镇美百乐镇美百乐镇普伐他汀钠普伐他汀钠普伐他汀钠普伐他汀钠盐盐盐盐10-4010-4010-4010-40mgmgmgmgQD,poQD,poQD,poQD,po合成合成合成合成非前体药物非前体药物非前体药物非前体药物亲水极性，辛醇亲水极性，辛醇亲水极性，辛醇亲水极性，辛醇/ / / /水分配系数为水分配系数为水分配系数为水分配系数为0.590.590.590.59舒降之舒降之舒降之舒降之辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀10-4010-4010-4010-40mgmgmgmgQD,poQD,poQD,poQD,po合成合成合成合成前体药物前体药物前体药物前体药物差差差差拜斯亭拜斯亭拜斯亭拜斯亭西伐他汀钠西伐他汀钠西伐他汀钠西伐他汀钠盐（已撤市）盐（已撤市）盐（已撤市）盐（已撤市）0.4-0.80.4-0.80.4-0.80.4-0.8mgmgmgmgQD,poQD,poQD,poQD,po合成合成合成合成非前体药物非前体药物非前体药物非前体药物好好好好力清之力清之力清之力清之匹托伐他汀匹托伐他汀匹托伐他汀匹托伐他汀1-2mg1-2mg1-2mg1-2mgQD,poQD,poQD,poQD,po合成合成合成合成非前体药物非前体药物非前体药物非前体药物他汀类药物结构（他汀类药物结构（1））C H3FONO HOHOHC H3氟伐他汀氟伐他汀他汀类药物作用基团他汀类药物作用基团HOHO独特的羟基结构普伐他汀普伐他汀（美百乐镇）（美百乐镇）辛伐他汀辛伐他汀HOHOHOOHOOH他汀类药物结构（他汀类药物结构（2））C H3FONO HOHOHC H3C H3C H3OC H3西立伐他汀西立伐他汀FOOONNSNO HOHOHCH3CH3CH3CH3NO HOHOHOC H3C H3FNHO瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀匹伐他汀匹伐他汀他汀类的三大世界性不良事件他汀类的三大世界性不良事件•拜斯亭事件•瑞舒伐他汀评审事件•辛伐他汀药物相互作用事件简述拜斯亭事件简述拜斯亭事件•由于美国临床实践中有 50 余例服用拜斯亭者出现横纹肌溶解导致死亡报告，导致人们对他汀类药物相互作用重视•事实上所有他汀类药物单用或与可产生相互作用药物合用均可出现上述可导致死亡的横纹肌溶解综合症•西伐他汀剂量增大，从 0.4mg/片增至 0.8mg/片•与贝特类药物广泛联合使用瑞舒伐他汀上市风波瑞舒伐他汀上市风波瑞舒伐他汀首次递交瑞舒伐他汀首次递交FDA 时时: ( 2001年年6月月)2 个安全性问题:–80mg 剂量中 6/1365 (0.4% 发生率) 有横纹肌溶解症–尿检异常 (蛋白尿和血尿)•最高的出现在80 mg 组•80mg 组中 2 例肾衰,1 例肾功能不全. –1 例肾功能不全患者在使用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀后症状再次出现–2 例肾衰病人有很多其他合并症FDA 决议:–80 mg 不可以推向市场–需要 AZ 提供更多在推荐剂量内有关肌病的安全性资料 (10, 20, 40 mg)–需要 AZ 提供额外对肾功能影响的研究以确定是否真有“毒性” –要求 AZ 为肌病高风险病人生产5-mg 剂量瑞舒伐他汀上市风波瑞舒伐他汀上市风波瑞瑞舒伐他汀二次递交舒伐他汀二次递交FDA 时时: (2003年年2月月)•与内分泌和代谢药物顾问委员会开会 (July 9, 2003) •邀请一名心血管-肾脏顾问委员会的肾病专家参会.•顾问委员会一致(9 to 0)同意批准瑞舒伐他汀(可定) (August 12, 2003)•委员会一致认为 AZ 已经提供足够证据表明瑞舒伐他汀的每降低一个LDL单位的肌毒性与其他他汀类似辛伐他汀的相互作用后果辛伐他汀的相互作用后果•美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险**:•2008年年8月月8日，日，美国食品药品监督管理局美国食品药品监督管理局美国食品药品监督管理局美国食品药品监督管理局（（FDA）发布了关于辛伐他汀（包括）发布了关于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告。

含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告公告称，辛伐他汀与胺碘公告称，辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡这种风险这种风险的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过20mg时这种风险将增加　　时这种风险将增加　　•辛伐他汀的处方信息曾于辛伐他汀的处方信息曾于2002年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量大于大于20mg时出现新的风险时出现新的风险——横纹肌溶解症尽管辛伐他汀的处方信息中增加横纹肌溶解症尽管辛伐他汀的处方信息中增加了这项警告，了这项警告，FDA仍持续收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的仍持续收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日剂量超过日剂量超过20mg时）出现横纹肌溶解症的报告时）出现横纹肌溶解症的报告　　　　•无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药物都有发生横纹肌溶解症的风险无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药物都有发生横纹肌溶解症的风险但与其他他汀类药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的但与其他他汀类药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大。

风险更大For Immediate Release:  March 19, 2010Media Inquiries:  Elaine Gansz Bobo, 301-796-7567; elaine.bobo@fda.hhs.govConsumer Inquiries:  888-INFO-FDA**FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury他汀类剂量他汀类剂量/疗效疗效/毒性相互关系毒性相互关系•要恢复平衡，剂量是关键•要恢复平衡，药物特性的了解是关键，包括脂溶性与水溶性、体内消除途径与方式治疗反应治疗反应临床疗效临床疗效治疗窗治疗窗毒性毒性Davidson MH Am J Cardiol 2002;90:50K-60KDavidson MH Am J Cardiol 2002;90:50K-60K20200.02%0.02%0.07%0.07%40400.3%0.3%80806%6%80+Am80+Am辛伐他汀剂量辛伐他汀剂量 (mg)(mg)肌病肌病现在临床应用他汀类药代动力学特点介绍现在临床应用他汀类药代动力学特点介绍他他汀类药物生物利用度比较汀类药物生物利用度比较品种品种洛伐他汀洛伐他汀阿伐他汀阿伐他汀氟伐他汀氟伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀®首过效应首过效应显著显著强、肝抽提强、肝抽提率率0.66广泛广泛食物效应食物效应增加生物利增加生物利用度用度30%葡萄汁干葡萄汁干扰代谢，扰代谢，增加增加AUC及及CmaxCmax下降下降50-70%，吸收延迟，吸收延迟但无临床意义但无临床意义降低生物利降低生物利用度，但对用度，但对药效无影响药效无影响食物对吸收无显著影响，食物对吸收无显著影响，进食减慢速度吸收进食减慢速度吸收20％％ ，对，对AUC无影响无影响达峰时间达峰时间2小时小时1-2小时小时0.5-1小时小时1-1.5小时小时3-5小时小时曲线下面曲线下面积积207-697 ng*h/ml(20-40mg,bid)20-80mg×7天，血浓天，血浓9.7-46.2ng/ml，，82-329ng*h/ml,血浓血浓AUC与剂量成线性关系与剂量成线性关系F值值5%14%20-30%（但肝（但肝功能不全功能不全AUC增增加加2.5倍）倍）17%5%20%，估测吸收，估测吸收50％％他汀类药物体内处置比较（他汀类药物体内处置比较（1））品种品种洛伐他汀洛伐他汀阿伐他汀阿伐他汀氟伐他汀氟伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀®Vd0.42L/Kg，，稳态时稳态时0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白结合率蛋白结合率>95%98%>98%43-55%95%88%代谢途径代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅肝脏（仅10％）％）代谢物代谢物β-羟基衍生物、羟基衍生物、6-羟基衍生物、羟基衍生物、另二鉴别羟基另二鉴别羟基物物原非活性代谢原非活性代谢均为活性产物均为活性产物邻及对位羟邻及对位羟基化仍具活基化仍具活性性吲哚环吲哚环5、、6位位羟基化羟基化β-氧化氧化3-α羟基异构羟基异构体体3α、、5β、、6β三羟基化合物三羟基化合物均无活性均无活性β羟基活性代羟基活性代谢物谢物N-去甲基去甲基（活性）相（活性）相当于母药当于母药1/2-1/6,5-S内酯内酯无活性无活性他汀类药物体内处置比较（他汀类药物体内处置比较（2））品种品种洛伐他汀洛伐他汀阿伐他汀阿伐他汀氟伐他汀氟伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀® ®排排泄泄乳汁乳汁未知未知未知未知有有有有有有未知未知粪便粪便83%83%71%71%60%60%90%90%（其中（其中78.878.8％为原型）％为原型）肾排泄肾排泄10%10%2%2%5%5%20%20%13%13%10%10%（其中（其中5050％％为原型）为原型）胆道胆道主要途径主要途径95%95%消除半衰期消除半衰期1414小时小时<3<3小时小时2.6-3.22.6-3.2小时小时1919小时（小时（13-2013-20小时）与剂量小时）与剂量无关无关P P450450酶系酶系CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CCYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYYP3A4(20%)CYP2C8(5%)P2C8(5%)不经不经CYPCYP酶系酶系CYP3A4CYP3A42C92C92C192C19总体清除率总体清除率0.97L/hr/Kg0.97L/hr/Kg临床应用他汀类药物剂量降脂疗效相互关系临床应用他汀类药物剂量降脂疗效相互关系药物药物药物药物剂量剂量剂量剂量mg/dmg/dLDL LDL 降幅降幅降幅降幅%%阿托伐他汀阿托伐他汀10 †39洛伐他汀洛伐他汀40 †31普伐他汀（美百乐镇）普伐他汀（美百乐镇）普伐他汀（美百乐镇）普伐他汀（美百乐镇）40 (80)40 (80)34(40)34(40)辛伐他汀辛伐他汀20 †35-41氟伐他汀氟伐他汀8025-35瑞苏伐他汀瑞苏伐他汀5 ‡39-45* 所估计的LDL-C降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书† 这些药物可用到最大剂量80mg。

在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C 6%‡ 对于瑞苏伐他汀，最大剂量为40毫克；5毫克的疗效是在FDA报告的10毫克疗效基础上减去6%估计的Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239正确选择他汀类药物标准正确选择他汀类药物标准•脂溶性、水溶性及组织选择性•体内的代谢方式与消除过程•潜在的药物相互作用引起的概率与频度•从他汀类药物三大事件，以及现临床应用他汀类特点与安全性，美百乐镇应是各种人群、各年龄人群基本用药，将美百乐镇特点疗效、安全性介绍于后普伐他汀亲水性高普伐他汀亲水性高相对亲脂性相对亲脂性相对亲脂性相对亲脂性 * *-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀西立伐他汀西立伐他汀辛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀普伐他汀普伐他汀* * log D at pH 7.4Buckett et al., (2000); McTaggart et al., (2001)肝外扩散分布少肝内CYP代谢少HOHOHOOHOOH普伐普伐普伐普伐他汀药效基团他汀药效基团他汀药效基团他汀药效基团亲水的亲水的亲水的亲水的羟基羟基羟基羟基亲水性增强带来体内转运方式变化•跨膜：单纯扩散跨膜：单纯扩散 （脂溶扩散）（脂溶扩散） 载体转运载体转运•分布：选择性低分布：选择性低  选择分布到富含载体的肝选择分布到富含载体的肝组织组织•消除：微粒体消除：微粒体CYP3A4CYP3A4酶代谢酶代谢  原型外排原型外排 美百乐镇美百乐镇ML-236B静注静注C14标记美百乐镇标记美百乐镇®及及 ML-236B 后大鼠全身放射显影照片后大鼠全身放射显影照片Arai M et al：Annu Rep Sankyo Res Lab 40：1，1988美百乐镇美百乐镇® ®在肝脏高度选择性分布在肝脏高度选择性分布脂溶性水溶性脂　溶　性脂　溶　性水　溶　性水　溶　性其他细其他细胞胞肝肝细细胞胞脂溶性他汀类脂溶性他汀类美百乐镇美百乐镇转运蛋白转运蛋白细细胞内胞内脂质层脂质层细细胞内胞内细细胞内胞内细细胞内胞内脂质层脂质层脂质层脂质层参考：渡部参考：渡部 由香由香等等：：Prog. Med. 18(5) : 939, 1998脂质层脂质层美百乐镇美百乐镇®选择性进入肝细胞选择性进入肝细胞100806040200（%）島田島田 葉子、古賀葉子、古賀 貞一郎：貞一郎：Prog. Med. 11(9) : 2377, 1991抑抑 制制 率率水晶体水晶体大脑大脑心脏心脏隔膜隔膜前前列列腺腺睾丸睾丸脾脏脾脏肾脏肾脏肾上腺肾上腺肝脏肝脏※※：：ex vivo 试验试验結果結果美百乐镇美百乐镇10mg/kg*※※********　　 ：： p＜＜0.05　　 ：： p＜＜0.01***辛伐他汀辛伐他汀5mg/kg美百乐镇美百乐镇® 、辛伐他汀对小鼠不同组织胆固醇合成的抑制作用、辛伐他汀对小鼠不同组织胆固醇合成的抑制作用美百乐镇美百乐镇®选择性抑制肝细胞胆固醇合成选择性抑制肝细胞胆固醇合成关注药物相互作用关注药物相互作用—FDA 药物相互作用研究指导原则药物相互作用研究指导原则•药物之间的相互作用已越来越受到重视药物之间的相互作用已越来越受到重视, 成成为评价药物安全性的重要方面为评价药物安全性的重要方面•2006年年，，FDA指出新药与其他药物的相互作指出新药与其他药物的相互作用应作为安全性和有效性评估的一部分用应作为安全性和有效性评估的一部分•亲脂性他汀药物主要通过亲脂性他汀药物主要通过CYP450代谢代谢CYP450CYP450 3A4 3A4阿托伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀西立伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀酮康唑酮康唑红霉素红霉素   地尔硫地尔硫   伊曲康唑伊曲康唑其他其他他汀类他汀类药物的药物的血浆水平血浆水平横纹肌横纹肌溶解可能溶解可能亲脂性他汀类与药物间相互作用通过通过P450代谢代谢药物相互作用结果药物相互作用结果: 他汀类药物血浆浓度升高他汀类药物血浆浓度升高•涉及同时有涉及同时有CYP450 3A4分解的他汀类和其他药物之间的相分解的他汀类和其他药物之间的相互作用互作用–可能导致他汀类药物血浆浓度升高可能导致他汀类药物血浆浓度升高–可能增加他汀类药物相关的不良反应发生危险可能增加他汀类药物相关的不良反应发生危险–肌痛肌痛–肌炎肌炎–肌病肌病–横纹肌溶解横纹肌溶解美国食品药品管理局警告舒降之美国食品药品管理局警告舒降之增加肌肉损伤的风险增加肌肉损伤的风险 美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险**:•2008年8月8日，美国食品药品监督管理局美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告。

公告称，辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡这种风险的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过20mg时这种风险将增加　　•辛伐他汀的处方信息曾于2002年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量大于20mg时出现新的风险——横纹肌溶解症尽管辛伐他汀的处方信息中增加了这项警告，FDA仍持续收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日剂量超过20mg时）出现横纹肌溶解症的报告　　•无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药物都有发生横纹肌溶解症的风险但与其他他汀类药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大For Immediate Release:  March 19, 2010Media Inquiries:  Elaine Gansz Bobo, 301-796-7567; elaine.bobo@fda.hhs.govConsumer Inquiries:  888-INFO-FDA**FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injuryFDA的警告的警告与与CYP3A4 抑制剂合用抑制剂合用,增加阿托伐他汀的骨骼肌不良反应增加阿托伐他汀的骨骼肌不良反应美百乐镇美百乐镇CYP450血浆浓度血浆浓度无预期的升高无预期的升高因此因此, 美百乐镇极少药物间相互作用美百乐镇极少药物间相互作用美百乐镇美百乐镇: 不主要通过不主要通过CYP450酶代谢酶代谢美百乐镇不通过美百乐镇不通过P450代谢代谢-极少药物间相互作用极少药物间相互作用National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR <30的患者, >20 mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整不需调整不需调整不需调整普伐他汀普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR <30的患者初始剂量5 mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整30–90   不需调整根据GFR降低值调整 (mL/min/1.73 m2)不需调整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治疗剂量患者他汀治疗剂量调整建议调整建议美百乐镇药代动力学特点小结美百乐镇药代动力学特点小结分布主要为肝细胞摄取，很少在脑脊液中被发现代谢唯一不主要依靠细胞色素P450同工酶系统代谢的他汀清除肾和肝两种途径代偿，平衡地清除对肝外组织胆固醇代谢影响小，肌病风险极低避免药物间潜在的相互作用; 安全性的重要保证不会造成药物及其代谢产物在体内蓄积data on filedata on file美百乐镇美百乐镇®20年循证研究年循证研究全面覆盖各危险人群，显著减少全面覆盖各危险人群，显著减少CVD事件事件CARE4159 M&FAge: 21–75100% MIThe PPP Project Investigators. Am J Cardiol 1995;76:899-905Pravastatin Pooling Project (PPP)超过110,000病人年随访数据WOSCOPS6595 MalesAge: 45–645% Angina0% MILIPIDLIPID9014 M&FAge: 31–7564% MI36% Unstable Angina PectorisPPP项目在项目在1992年启动，分析计划在年启动，分析计划在3大临床研究实施前完成大临床研究实施前完成010203024%( (P P<0.001)<0.001)12%( (P P=0.1)=0.1)17%( (P P=0.25)=0.25)RRR(%)RRR(%)CHD CHD 死亡死亡死亡死亡其他血管事其他血管事其他血管事其他血管事件死亡件死亡件死亡件死亡Non-CVDNon-CVD死亡死亡死亡死亡PPP: 死亡率死亡率Simes J. Eur Heart J 2002;23:207-21520%( (P P<0.0001)<0.0001)总死亡总死亡总死亡总死亡CARE, LIPID, & WOSCOPS (n=19,768)CARE, LIPID, & WOSCOPS (n=19,768)PPPPPP安全性分析安全性分析: :美百乐镇不良事件和安慰剂相当美百乐镇不良事件和安慰剂相当Procedure urologicInvasive GI procedureOrthopedic surgeryHerniaProstate disorderNeoplasm malignant dermatologicAbdominal surgeryDermatologic procedureEye surgeryPulmonary infectionLens opacityGallbladder disorderMalignant neoplasm reproductMusculoskeletal abnormalityFracture bonePeptic ulcerGallbladder surgeryMusculoskeletal pain百分比美百乐镇安慰剂0510152025Pfeffer et al.  Eur Heart J 2001; 22 (suppl); 271. PPP研究凸显美百乐镇研究凸显美百乐镇®卓越的安全性卓越的安全性•PPP汇总汇总WOSCOPS、、CARE和和LIPID三大美百乐镇里程碑研究：三大美百乐镇里程碑研究：均为双盲、随机、安慰剂对照的大型临床研究，超过均为双盲、随机、安慰剂对照的大型临床研究，超过1112,000病人年的随访结果病人年的随访结果•在在5年的治疗或随访期，美百乐镇组和安慰剂组发生肿瘤和年的治疗或随访期，美百乐镇组和安慰剂组发生肿瘤和非心血管病事件相似非心血管病事件相似•>243,000血样的分析，肝功能异常（血样的分析，肝功能异常（>3xULN）比例一致）比例一致（（1.4%比比1.4%），仅），仅3例因例因CPK升高中止治疗升高中止治疗•无一例轻或重度肌病发生无一例轻或重度肌病发生美百乐镇美百乐镇老年冠心病患者优选他汀老年冠心病患者优选他汀•美百乐镇美百乐镇®是唯一的不经是唯一的不经CYP450代谢的他汀类药物，极代谢的他汀类药物，极少药物间相互作用少药物间相互作用•美百乐镇美百乐镇®20年循证研究，全面覆盖各危险人群，显著年循证研究，全面覆盖各危险人群，显著减少减少CVD事件事件•超过超过11万病人年的万病人年的PPP研究证实了美百乐镇研究证实了美百乐镇®卓越的安卓越的安全性全性谢谢 谢！谢！。