IgG4 相关性疾病诊疗指南.docx

56.IgG4 相关性疾病概述IgG4相关性疾病(IgG4 related disease, IgG4-RD)是一类原因不明的慢 性、进行性炎症伴纤维化和硬化的疾病主要特征为血清 IgG4 水平显著增高， 受累器官组织由于大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润伴纤维化而发生肿大或 结节/ 硬化性病变病因和流行病学 病因尚不清楚可能与遗传易感性、环境因素、感染、过敏等因素相关显研究示 IgG4-RD 患者外周血和组织浸润的浆母细胞升高，并与疾病活动有关滤泡 辅助T细胞(Follicular helper T cell, Tfh细胞、Th2细胞及其细胞因子也可能参与 了 IgG4-RD的发生、发展调节性T细胞(Regulatory T cell, Treg细胞)在 IgG4-RD患者外周血和组织浸润均增加，Treg细胞分泌的IL-10和Th2型细胞 因子均有助于促进B细胞向IgG4+细胞分化，TGF-阿促进纤维化发展该病好发于中老年男性，男女比例2〜3) :1由于认识时间较短，各国发病率不详，日本报道的发病率为2.8/100 000〜10.8/100 000，而我国尚缺乏流行病学资料临床表现IgG4-RD 是一种多器官、多系统受累的疾病可，累及几乎全身所有器官和组织临。

床表现多种多样，患者因不同器官受累就诊于不同专科容，易漏诊该病多数患者起病 缓，慢性进展可以单器官起病，逐渐累及多个器官，也可以多种器官同时发病少 数患者病程呈自限性泪腺、唾液腺为最常见受累器官主要表现为对称性、无痛性泪腺，颌下腺或腮腺 肿大，硬结，伴或不伴有鼻窦炎或眼外肌增厚消化系统受累可表现为自身免疫性胰腺 炎、硬化性胆管炎、硬化性肠系膜炎等，临床可出现腹部隐痛、腹胀、消化不良、黄疸 等肺部受累时可表现为支气管壁增厚肺、间质病变、肺部结节/肿块以及胸膜增厚等， 患者可无症状或咳嗽、气短及喘憋等腹膜后纤维化或腹主动脉周围炎也是较常见的临床表现之一，主要为腹主动脉周围软组织增 厚，可包绕输尿管造成输尿管狭窄和肾盂积水，少数患者发生腹主动脉瘤临床表现为 腹痛、腰痛或下肢水肿等约6％的患者发生 IgG4 相关性肾脏疾病，多表现为小 管间质性肾病、肾盂占位性病变、输尿管管壁增厚或肾脏肿块样病变其他受累 器官包括甲状腺（硬化性甲状腺炎）、前列腺等中枢神经系统病变少见，如自身 免疫性垂体炎、肥厚性硬脑膜炎、颅内炎性假瘤等，患者可出现头痛、尿崩症、垂体功能 减低等除上述器官受累外，多数IgG4-RD患者合并浅表或深部淋巴结肿大。

另 外，约半数患者有过敏相关病史，可以伴发哮喘该病发热等全身症状少见，仅占V 5％辅助检查1. 实验室检查约 1/3 的患者血常规显示嗜酸细胞升高本病特征性改变为血 清IgG4升高此外，半数以上患者血清G、IgE以及炎性指标如血沉、C反应蛋 白升高2. 影像学检查 主要表现为受累器官组织肿大或肿块影，如泪腺、颌下腺或 腮腺肿大；胰胆管受累可见胰腺弥漫性（腊肠样）或局灶性（胰头、胰体或胰尾） 肿大，胆囊或胆总管壁增厚，胆管或胰管狭窄或扩张；腹膜后受累可见腹膜后不 规则的软组织影，边界清晰或模糊，可包绕腹主动脉、髂动脉、下腔静脉、输尿 管等，部分伴有主动脉瘤；肺部可表现为结节、肿块、磨玻璃影、肺间质改变、 支气管壁增厚或胸膜增厚等此外，还可能出现肾脏、肾盂肿块，硬化性纵隔炎、硬 脑膜增厚、脑垂体肿大等3. 病理诊断 病理学特征：大量淋巴细胞和浆细胞浸润，淋巴滤泡形成，可见嗜 酸细胞浸润，伴轮辐状或席纹状纤维化和硬化闭塞性静脉炎免疫组化检查gG4+浆 细胞增多，〉10/HPF，IgG4/IgG>40%诊断一个或多个器官肿大、硬化，伴血清G4升高，组织中大量gG4阳性浆细胞浸润者需考虑IgG4-RD。

2011年国际诊断标准见表56-1表56-1 2011年IgG4-RD临床综合诊断标准2011年IgG4-RD临床综合诊断标准① 临床检查：1个或多个脏器特征性的弥漫性/局限性肿大或肿块形成；② 血液学检查：血清IgG4升高（＞135mg/dl）③ 组织学检查：a.大量淋巴细抱和浆细胞浸润 伴纤维化b.组织中浸润的IgG4+ 浆细胞与IgG+浆细胞比值〉40%，且每高倍镜视野下IgG4+浆细胞＞10个确诊条件：①+②+③；可能诊断：①+③；可疑诊断：①+②；附注： IgG4-RD 必须与累及脏器的肿瘤相鉴别（如癌、淋巴瘤），与类似疾病相 鉴别（如干燥综合征、原发性硬化性胆管炎、Castleman病、继发性腹膜后纤维 化、韦格纳肉芽肿、结节病、变应性肉芽肿性血管炎）等临床高度怀疑，但不满足上述综合诊断标准者，如果满足器官特异性诊断标准如 IgG4 相关性米库利兹病、自身免疫性胰腺炎、肾脏病、自身免疫性垂体炎等， 也可明确 IgG4-RD 的诊断鉴别诊断IgG4-RD 可累及全身不同脏器，临床需与其他累及该器官的疾病进行鉴别 此外，血清IgG4升高可见于多种疾病，如恶性肿瘤、结缔组织病、系统性血管 炎、慢性感染、过敏性疾病、炎性肌纤维母细胞瘤、 Castleman 病、罗道病等。

该指标对疾病诊断的敏感性较高，但特异性低此外，上述需要进行鉴别的疾血病除 清中 IgG4 可能升高外，受累器官病理中也可出现较多 IgG4 阳性的浆细胞浸润，临床 需给予高度重视，需要结合患者临床表现和病理学特征加以鉴别治疗IgG4-RD 的治疗原则如下：有症状且病情活动的患者需要治疗；无症状，但合并 重要脏器受累，如胰腺、胆道、肾脏、主动脉、纵隔、中枢神经、腹膜后和肠系膜等，且病 情进展者也需治疗临床症状轻、进展慢，非重要脏器受累者，如仅有淋巴结病或颌下腺肿大，应衡量利弊后决定治疗或观察糖皮质激素是诱导缓解的一线药物，通常推荐使用中等剂量［泼尼松0.5〜0.6mg/ （kg • d）］,病情严重者可适当加大糖皮质激素用量［泼尼松0.8〜1 mg/ （kg・d）］治疗2〜4周病情控制后逐渐减量，至小剂量长期维持（泼尼松W 10mg/d）联合使用免疫抑制剂，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、 来氟米特、环孢素等，可能增加疗效，有助于糖皮质激素减量和减少复发对于病情 较重，多个脏器受累以及血清gG4明显升高的患者，可以在初始治疗即联用免疫 抑制剂，有助于维持疾病稳定糖皮质激素禁忌或难治性患者可用利妥昔单抗。

此外，对于器官梗阻造成的损伤如，腹膜后纤维化导致的输尿管梗阻胰、胆管病变 导致的胰管或胆道梗阻，急性期需要植入支架缓解梗阻症状，迅速改善器官功能诊疗流程（图 56-1）器官肿大或肿块怀疑 IgG4-RD血清 lgG4>135mg/dl 病理IgG4+浆细胞>10个/HPF lgG4+/lgG+浆细胞比例〉40%否口 > 考虑其他疾病除外：肿瘤、感染、血管炎、Castleman病、干燥综合征、原发性硬化性胆管炎、结节病、罗道考虑与 lgG4-RD相互模拟、重叠明确IgG4-RD诊断图56-1 IgG4相关性疾病（IgG4-RD）诊疗流程知情同意 激素起始量:Pred 0.5-0.8mg/ (kg •) 可联合免疫抑制剂病情评估安全性、疗效评估疗效Pred >40mg/d无反应需警惕其他疾病2-4周激素减量每1-2周减5mg激素减至<10mg/d维 持每3-6个月评估病 情■//0 2w 4w 1-3m 3-6m图56-2 糖皮质激素治疗IgG4-RD的起始剂量、剂量调节和随访示意图注：病情严重的患者激素起始剂量可作相应调整参考文献[1] Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, et al. A novel clinical entity, IgG4-related disease (IgG4RD): general concept and details. Mod Rheumatol,2012,22(l):l- 14.[2] Takahashi H, Yamamoto M, Suzuki C, et al. The birthday of a new syndrome: IgG4- related diseases constitute a clinical entity. Autoimmun Rev, 2010,9:591-594.[3] Mahajan VS, Mattoo H, Deshpande V, et al. IgG4-related disease. Annu Rev Pathol, 2014,9:315-347.[4] Lin W, Zhang P, Chen H, et al. Circulating Plamablast/Plasma Cells: A Potential Biomarker for IgG4-related disease. Arthritis Res Ther, 2017, 19(1):25.[5] Lin W, Lu S, Chen H, et al. Clinical characteristics of IgG4-related disease: A prospective study of 118 Chinese patients. Rheumatology, 2015, 54(11):1982-1990.351。