留样+稳定性培训课件.docx

    留样+稳定性培训课件    留样管理药品生产质量管理规范第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样用于产品稳定性考察的样品不属于留样留样应当至少符合以下要求：（一）应当按照操作规程对留样进行管理（按文件执行）（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品（代表性）（三）成品的留样：1.每批药品均应当有留样：如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品：（同批产品包装多少次就得留样多少次）2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装：（成品的留样必须和卖出的产品包装相同）3每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）（中药饮品一般不需要注册就按药典标准或内控标准）4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；5.留样观察应当有记录6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年：7如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。

如果企业关闭或此药品不生产了，要告知药品监督管理局，）（四）物料的留样：1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；（很多企业是成品留样了，成品包含在里面的，包材就不留样了）2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后2年如果物料的有效期较短，则留样时间可相应的缩短：（留样期限可以随着有效期变动，保留期限到有效期后面没什么意义）4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封五）留样期限（内部规定的留样期限）1. 一般成品应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；2. 除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至用于生产第一批药品有效期后二年如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；如物料的有效期在保管期限内，到有效期后，物料销毁3. 中药材、中药饮片的留样时间至少应当保存两年；4. 中药流浸膏提取物留样至制剂成品生产完成之后；中药干浸膏、中间产品留样时间为6个月。

留样程序1.留样接收→留样观察→留样销毁留样接收：留样接收后要写留样标签，物料的就写物料留样标签，成品、中间产品就写产品留样标签然后写留样台账留样观察：每年对留样产品进行留样观察，写留样观察记录留样产品到期销毁：留样申请→申请通过后写留样销毁记录稳定性考察分类：持续稳定性考察，稳定性考察分为：稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验持续稳定性考察第二百三十一条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题的（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求已经确定有效期的、上市在这里是笼统的概念，指可以销售了的产品）第二百三十二条持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察中间产品贮存条件是什么，做稳定性的条件应当和贮存条件相同）第二百三十二条持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。

第二百三十四条持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：（做稳定性的时间一定要比有效期的时间长）（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数：（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法：（三）检验方法依据：（四）合格标准：（五）容器密封系统的描述：（六）试验间隔时间（测试时间点）（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）：（持续性稳定性条件和方法采用的是药典规定的稳定性考察）（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由这个是我们没有做的）第二百三十五条考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产只要当年有生产的，至少要一批做为稳定性考察）第二百三十六条某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察第二百三十七条关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果。

当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应当有书面协议，且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查第二百三十八条应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门第二百三十九条应当根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段结论，撰写总结报告并保存应当定期审核总结报告稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期影响因素试验：(1)高温试验：供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5 天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测若供试品含量低于规定限度则在40℃条件下同法进行试验若60℃：无明显变化，不再进行40℃试验60℃下10天，第5、10天取样，检测结果不符合质量标准，40℃下进行，60℃符合标准，40℃就不用再做了）(2)高湿试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%士5%条件下放置10天，于5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。

若吸湿增重5% 以上，则在相对湿度75%士5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5% 以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度 5% 士1%, 15.5?60°C)，KNO3饱和溶液(相对湿度92.5%, 25t：) 0 (3)强光照射试验：供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为 4500lx士 500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化关于光照装置，建议采用定型设备“ 可调光照箱” ，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同时防止尘埃进人光照箱内此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨p H 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析二)加速试验此项试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。

供试品要求3 批，按市售包装，在温度40C 士2°C、相对湿度75% 士 5% 的条件下放置6 个月所用设备应能控制温度士2°C、相对湿度士5% ，并能对真实温度与湿度进行监测在试验期间第1个月、2 个月、3 个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测在上述条件下，如 6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30T；士2 C 、相对湿度 65% 士5%的情况下进行加速试验，时间仍为 6 个月，溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度试验所用设备与原料药物相同对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱(4?8°C)内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25T：土2 °C .相对湿度60% 士 10%的条件下进行，时间为6个月温度40C 士2°C、相对湿度75% 士 5%，冰箱(4?8°C)内保存使用温度25T：土2 °C .相对湿度60% 士10%）乳剂、混悬剂、软膏剂、乳裔剂、糊剂、凝胶剂、眼裔剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30°C 士2°C、相对湿度65% 士 5% 的条件进行试验，其他要求与上述相同对于包装在半透性容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等，则应在温度40°C ±2C 、相对湿度 25% 士 5% 的条件（可用 CH3COOK ?1 .5 H 20 饱和溶液)进行试验。

三）长期试验长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品的有效期提供依据供试品3 批，市售包装，在温度25°C 士 2 1 、相对湿度 60% 士 10%的条件下放置12个月，或在温度 30C 士2°C、相对湿度 65% 士 5% 的条件下放置 12个月，这是从我国南方与北方气候的差异考虑的，至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定每3 个月取样一次，分别于0 个月、3个月、6 个月、9 个月、12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测12个月以后，仍需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测将结果与0 个月比较以确定药品的有效期由于实测数据的分散性，一般应按 95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期如3批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限若差别较大，则取其最短的为有效期数据表明很稳定的药品，不作统计分析对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6°C 土2°C的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期对于包装在半透性容器中的药物制剂，则应在温度25°C 土2°C、相对湿度40% ±5% ，或30°C 士2°C、相对湿度35%士5%的条件进行试验，至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定。

此外，有些药物制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性稳定性重点考察项目原料药物及主要剂型的重点考察项目见附表，表中未列人的考察项目及剂型，可根据剂型及品种的特点制订  -全文完-。