大容量注射剂生产基本工艺作业流程图.doc

题目: 大容量注射剂生产工艺规程通则编号:PP-ZJ-dz***-**起草人:部门审核:QA审核：同意人:公布日期:日 期:日 期:日 期：日 期:生效日期:分发部门：生产技术部、制剂车间、质量部替换：目 录1． 大容量注射剂生产区概况2． 需要验证关键工序及工艺验证3． 工艺步骤实施4． 操作过程及工艺条件5． 技术安全、工艺卫生及劳动保护6． 物料平衡及技经指标7． 设备一览表8． 岗位定员9． 附件（含设备操作、清洁规程）10．变更统计1． 大容量注射剂生产区概况本生产区面积904㎡，其中1万级净化区域167㎡，10万级净化区域174㎡大容量注射剂车间采取10万级和1万级（局部百级）空气净化洁净等级，10万级区域设置缓冲、更衣、洗涤、洁具、称量、配碳、浓配、洗瓶等，1万级区域设置缓冲、更衣更鞋、稀配、化验、灌装、加塞、轧盖、洗涤、存放、洁具等功效间，全部隔断采取无粉尘产生静电喷涂彩钢板，结合处采取圆角处理，不易产生积灰；人员经过三次更衣和二次更鞋后进入洁净区操作，物料进入洁净区均采取传输窗或气闸进行传输，人流、物流进入相对分开，确保了洁净区空气洁净度要求；生产设备均采取优质不锈钢材料制造，采取洗瓶、灌装、压塞、轧盖联动线生产，其中洗瓶出口、灌装、加塞采取百级层流保护，灭菌器采取水浴式灭菌器。

1．1 大容量注射剂生产工艺步骤图（见后页）1．2 大容量注射剂生产区工艺布局部署图（见后页）1．3 大容量注射剂生产区工艺设备部署图（见后页）1．4 大容量注射剂生产区送回风口平面部署图（见后页）2． 需要验证关键工序及工艺验证项目名称验证编号纯化水系统验证VP-ZJ-gy003注射用水系统验证VP-ZJ-gy004氮气系统验证方案及汇报VP- ZJ-gy005制剂车间（液体）压缩空气系统验证VP-ZJ-gy006大容量注射剂车间空气净化系统验证VP-ZJ-dz001大容量注射剂联动机验证VP-ZJ-dz002全自动胶塞清洗机验证VP-ZJ-dz003大容量注射剂配料罐及管路系统验证VP-ZJ-dz004大容量注射剂过滤系统验证VP-ZJ-dz005PSMD水浴式灭菌器验证VP-ZJ-dz006大容量注射剂生产工艺验证VP-ZJ-dz007大容量注射剂清洗验证方案VP-ZJ-dz008以上项目按验证文件要求，均已在要求周期内进行相关验证，验证方案及汇报见对应文件大容量注射剂生产工艺步骤图原辅料输液瓶饮用水二级反渗透浓配理瓶纯化水过滤瓶外清洗过滤稀配检验合格多效蒸馏粗滤注射用水超声波洗瓶精滤丁基胶塞过滤自动清洗机 压塞 * 灌装 *铝盖轧盖贴签装箱全项检验合格灯检灭菌入库待验标签纸箱成品出厂* 局部100级100000级区域10000级区域3．工艺步骤实施3．1 批生产指令签发3．1．1 批生产指令由车间技术责任人依据生产计划表起草，并依据产品工艺规程于生产前一个工作日制订。

3．1．2 批生产指令应经QA质监员审核并签字，由车间主任签字同意后生效3．2 生产批统计发放3．2．1 除配制工序和包装工序外，工序对应生产批统计于生产当日由车间工艺质监员发放给各工序责任人，并于工序结束当日填写完整返回车间工艺质监员处汇总3．2．2 配制工序和包装工序生产批统计于生产前一天由车间工艺质监员随同批生产指令或批包装指令一同发放，并于工序结束当日填写完整返回车间工艺质监员处汇总3．2．3 全部生产工序必需按批生产（包装）指令实施3．3 工艺用水管理使用3．3．1 纯化水、注射用水系统由工程设备科管理，制水工序制备而得3．3．2 根据SMP-ZL-qa024，纯化水每七天生产第一个工作日由QA质监员取样送QC检验，注射用水在生产期间天天下午三点由QA质监员取样送QC检验， QC检验合格后出具汇报单由QA质监员交至车间工艺质监员3．3．3 车间配料岗位投料前，确定所用注射用水经检验符合要求，统计使用注射用水批号检验汇报单附批生产统计中3．3．4 车间在没有收到工艺用水检验汇报单情况下，不得进行生产操作3．4 各工序取（留）样一览工 序取样数取样人参考文件接收部门配 制200mlQA质监员中间体检验QC灭 菌12支/柜无菌检验包 装45瓶（盒）检验、留样QC、QA3．5 批包装指令签发3．5．1 车间技术责任人在灭菌工序完成后对半成品数量、质量等方面进行审核并对照生产工艺检验已完成工作是否按工艺实施。

3．5．2 车间技术责任人计算理论成品率和估计成品率后依据SMP-JS-016判定生产是否异常，如有异常按SMP-JS-012调查分析原因3．5．3 批审查经过后车间技术责任人依据产品工艺规程于包装前一个工作日签发批包装指令批包装指令应经QA质监员审核并签字，由车间主任签字同意后生效3．6 批生产统计在交由车间工艺质监员汇总后，车间技术责任人审核并署名，要求在包装完成两个工作日内送质监科4．操作过程及工艺条件4．1 工艺用水 4．1．1 操作过程 4．1．1．1 原水为符合国家饮用水标准自来水 4．1．1．2 纯化水由原水经机械过滤→活性炭过滤→精滤（保安）→一级反渗透→二级反渗透→脱气塔→进入贮罐→紫外灯灭菌→膜过滤→各使用点 4．1．1．3 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得 4．1．2 工艺条件 4．1．2．1 原水应符合国家饮用水标准 4．1．2．2 原水预处理进水流量应≤8.6m3／h 4．1．2．3 纯化水电导率应≤2us／cm，离子检验符合«中国药典»二部“纯化水”标准注射用水电导率≤2us／cm，离子检验符合«中国药典»二部“注射用水”标准。

4．2 配制工序 4．2．1 操作过程 4．2．1．1 按批生产指令，开领料单由车间主任签字后，凭领料单领取原辅料 4．2．1．2 依据原辅料检验汇报书，对原辅料品名、批号、生产厂家规程及数量查对，并分别称（量）取所需原辅料，各不一样品种具体操作按“工艺规程各论”实施 4．2．1．3 原辅料计算、称量、投料必需进行复核，操作人、复核人均应在原始统计上署名 4．2．1．4 过滤前及本批生产结束，滤芯均需要做气泡点测试，应符合SOP-ZJ-dz022要求 4．2．1．5 配料过程中，凡接触药液配制容器、管道、用具等均需做尤其处理 4．2．1．6 称量时使用经计量检定合格，标有在使用期内合格证衡器，每次使用前应检验查对4．2．2 工艺条件 4．2．2．1 配制用注射用水应符合«中国药典»二部“注射用水标准”4．2．2．2 其它工艺条件按“工艺规程各论”实施 4．2．2．3 药液从稀配到灌装结束应不超出4小时（特殊品种另定）4．3 理瓶外洗工序4．3．1 操作过程按批生产指令领取输液瓶并除去外包装，在理瓶间经理瓶转盘送入外洗机，瓶身外表面清洗洁净后进入洁净区，具体操作见SOP-ZJ-dz002。

4．3．2 工艺条件4．3．2．1 外洗机采取纯化水进行清洗，毛刷无断裂、脱毛 4．4 洗瓶工序4．4．1 操作过程输送带将外洗好输液瓶送至超声波洗瓶机内进行清洗，具体操作见SOP-ZJ-dz0064．4．2 工艺条件4．4．2．1 纯化水应符合«中国药典»二部标准 注射用水应符合«中国药典»二部标准4．4．2．2 超声波槽水温应控制在40~50℃；检验超声波强度2kw×2组（折合电流约9A/组），大于额定电流80%属正常，操作须每小时统计一次4．4．2．3 注射用水压力0.15~0.20Mpa，流量4m3/h喷射管路压力，表压为0.10~0.15Mpa4．4．2．4 超声波洗瓶出口处取洁净输液瓶用过滤注射用水荡洗后进行不溶性微粒监测，要求10μm以上微粒不得过20粒/ml，25μm以上微粒不得过2粒/ml4．5 胶塞清洗工序4．5．1 操作过程将已脱包胶塞经过全自动胶塞清洗机吸料装置送入清洗机内腔，设定清程序后开始清洗、硅化、灭菌及干燥出料在百级层流罩下进行4．5．2 工艺条件4．5．2．1 注射用水应符合«中国药典»二部标准。

终端使用0.22μm聚醚砜滤芯过滤4．5．2．2 对硅化前最终冲洗水和清洁胶塞分别进行不溶性微粒监测，要求10μm以上微粒不得过20粒/ml，25μm以上微粒不得过2粒/ml4．6 灌装、压塞工序4．6．1 操作过程4．6．1．1 将已处理灌装机、阀门等安装好，用0.22µm滤芯过滤新鲜注射用水清洗，调试灌装机，并校正装量，并抽干注射用水4．6．1．2 接通药液管道，将开始打出适量药液回入配制，重新过滤，并检验澄明度合格后，开始灌装；灌装时每半小时抽检装量一次，灌装容量可经过灌装机上药液调整阀进行流量调整达成要求装量，并填写在原始统计上4．6．1．3 将清洁无菌胶塞倒入理塞斗，开振荡器调整旋钮使胶塞充满送塞轨道4．6．2 工艺条件4．6．2．1 量筒检测装量，100ml产品理论装量为102.0ml，控制在100.0～103.0ml4．6．2．2 灌装压塞间内风速，换气次数，尘埃粒子，菌落数，温度湿度按百级层流洁净环境监控制度实施4．6．2．3 从传送带上取已轧盖产品，进行澄明度检验（20瓶/次）和不容性微粒（1瓶/次）监测，要求10μm以上微粒不得过20粒/ml，25μm以上微粒不得过2粒/ml。

4．6．2．4 已灌装半成品，应在6小时内灭菌4．7 轧盖工序4．7．1 操作过程筛选好盖子装入理盖斗内检验瓶口瓶盖高度和轧盖位置开理盖振荡器调整旋钮至所需要量充满送盖轨道运行中应时刻注意绞龙和拨轮及轧头轧刀运转情况每半小时抽查一次轧盖是否完好4．7．2 工艺条件每半小时检验轧盖质量，用三指拧法检验轧盖严密性，不能有歪盖、松盖及皱纹4．8 灭菌工序4．8．1 操作过程4．8．1．1 按批生产统计，设定好温度、时间等数据4．8．1．2 将轧盖后输液产品依据产品流转卡，查对品名、规格、批号、数量正确后，送入灭菌柜中进行灭菌，具体操作见SOP-ZJ-dz0344．8．1．3 同一批号需要多个灭菌柜次灭菌时，需由车间技术责任人编制亚批号，灭菌责任人填写产品流转卡对灭菌产品和未灭菌产品和不一样亚批号产品加以区分，并严格控制操作间人员进入4．8．2 工艺条件 4．8．2．1 按产品“工艺规程各论”实施4．9 灯检4．9．1 操作过程产品由卸瓶机输送至工作台面，并由转盘将产品送上输送带，上灯检台灯检按卫生部《澄明度检验细则和判定标准》进行灯检，并灯检合格产品由输送带送到下道工序。