药剂学课件第二十一章 透皮给药系统-（2）.ppt

1第二十一章 经皮给药制剂2内容提要o 经皮给药制剂是通过皮肤使药物吸收入体内发挥全身作用的新剂型如何迅速突破皮肤屏障，递送药物透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环是经皮给药制剂的关键技术所在3内容要求o 掌握影响药物经皮吸收的因素；o 熟悉皮肤的基本生理结构与吸收途径；o 熟悉经皮吸收制剂的分类；o 熟悉常用的经皮吸收促进剂种类及其特性4第三节 经皮给药贴剂设计与生产工艺一、选择药物的原则n 剂量p剂量小，作用强，日剂量 10 mgn 物理化学性质p分子量 1mg/ml；熔点200C；氢键受体或供体 2n 生物学性质p半衰期短，对皮肤无刺激，不过敏5举例：芬太尼(Fentanyl)n剂量：0.0250.1mg 10 mgn分子量: 334.6 1mg/mln熔点：149-151 C 200C n氢键受体或供体 2n注射给药半衰期：约3hn对皮肤无刺激，不过敏6二、经皮给药贴剂的种类n 粘胶分散型贴剂n 周边粘胶骨架型贴剂n 储库型贴剂7(一)粘胶分散型贴剂 o 粘胶分散型贴剂：是将药物分散在压敏胶中，铺于背衬材料上，加防粘层而成，与皮肤接触的表面都可以输出药物背衬层药物分散在压敏胶防粘层8(二)粘胶分散型贴剂 o 优点：生产方便、顺应性好、成本低。

o 不足：随给药时间延长，药物扩散厚度不断增加，释药物释放减慢，可导致剂量不足 9(二)周边粘胶骨架型贴剂 o 周边粘胶骨架型贴剂：在含药的骨架周围涂上压敏胶，贴在背衬材料上，加防粘层即得背衬层粘胶层防粘层药物聚合物骨架10(二)周边粘胶骨架型贴剂 o 骨架材料常用亲水性聚合物，如PVA，PVP，聚丙烯酯和聚丙烯酰胺等o 骨架材料中还含有润湿剂，如丙二醇、聚乙二醇、水等o 亲水性骨架与皮肤紧密贴合，通过润湿皮肤促进药物吸收11(三)储库型贴剂 o 储库型贴剂：聚合物将药物和透皮吸收促进剂包裹成储库，利用聚合物性质控制药物释放o 粘胶层混合一定剂量的药物作为冲击剂量，缩短用药后的时滞背衬层含药粘胶层防粘层药物储库控释膜12三、经皮给药贴剂的辅料n压敏胶n 背衬材料n 控释膜n骨架和储库材料n防粘材料背衬层含药粘胶层防粘层药物储库控释膜13o 压敏胶(pressure sensitive adhesive，PSA)对压力敏感的粘胶剂是指在轻微的压力下即可实现粘贴，同时又容易剥离的一类胶粘材料 o TDDS中压敏胶的作用：l使贴剂与皮肤紧密贴合l作为药物载体材料l调节药物释放速率(一)压敏胶背衬层药物分散在压敏胶防粘层14o 聚丙烯酸酯压敏胶o 聚异丁烯(PIB)压敏胶o 硅酮压敏胶o 热熔压敏胶o 水凝胶压敏胶(一)常用压敏胶15p应有较好的阻隔性能。

活性成分不能透过，通常水也不能透过p常用铝-聚酯膜、聚酯-聚乙烯复合膜、聚乙烯-铝-聚酯/乙烯-乙酸乙烯复合膜、多层聚酯膜、聚酯-乙烯醋酸乙烯复合膜、无纺布、弹力布等二）背衬材料背衬层药物分散在压敏胶防粘层16p防粘层其防粘合和保护制剂的作用当除去时，应不会引起贮库及粘贴层等的剥离p常用聚酯薄膜、氟聚合物涂覆聚酯薄膜、铝箔-硅纸复合物、硅化铝箔、硅纸等三）防粘层材料背衬层药物分散在压敏胶防粘层17p用于控制储库中药物释放速率p常用多孔聚丙烯膜、EVA复合膜、聚乙烯膜、多孔聚乙烯膜等四）控释膜背衬层含药粘胶层防粘层药物储库控释膜18p用于载药骨架，调节药物释放速率p常用卡波姆、HPMC、EVA、PEG、月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯等p压敏胶本身也可作为载药骨架材料五）骨架和储库材料背衬层粘胶层防粘层药物聚合物骨架19四、经皮给药贴剂的生产工艺n 粘胶分散型贴剂生产工艺n 储库型贴剂生产工艺20含药胶液药物压敏胶包装涂布防粘层烘干成品冲切背衬层（一）粘胶分散型贴剂生产工艺21（二）储库型贴剂生产工艺含药混悬液药物混悬介质包装定量注入压敏胶成形成品控释膜背衬层防粘层22贴剂在生产与贮藏期间应符合下列规定n透皮贴剂所用的材料及辅料应无毒、无刺激性、性质稳定、与药物不起作用。

n透皮贴剂外观完整光洁，有均一的应用面积，冲切口应光滑，无锋利的边缘n药物可以溶解在溶剂中，填充入贮库，药物贮库中不应有气泡，密封性可靠，无泄漏药物混悬在制剂中必须保混悬、涂布均匀n敏胶涂布需均匀，有机溶剂涂布应检查溶剂残留量（附录VIII P）n采用乙醇等溶剂应在包装中注明，有过敏史者慎用n除另有规定外，透皮贴剂应密封贮存n贴剂应在标签中注明每贴所含药物剂量，总的作用时间及药物释放的有效面积23贴剂的标签每贴所含药物剂量总的作用时间药物释放的速率24五、经皮给药贴剂的典型处方举例n储库型芬太尼贴剂处方储库层： 芬太尼 14.7mg/g 乙醇 30% 水 适量 HEC 2% 甲苯 适量背衬层：聚乙烯、铝、聚酯、EVA多层复合膜控释膜：乙烯-醋酸乙烯共聚物压敏胶：聚硅氧烷压敏胶防粘层：硅化纸 25n制备储库型芬太尼贴剂背衬层芬太尼的乙醇-水溶液芬太尼乙醇、水含药凝胶2%HEC聚硅氧烷压敏胶控释膜/压敏胶层聚酯膜压敏胶层EVA控释膜26 奥昔布宁贴剂的设计n 奥昔布宁(oxybutynin chloride)：是特异性M3受体拮抗剂，适用于治疗尿失禁n WHO估计全球约有10%-15%中年人(50 岁以下)和40%70%老年人不同程度地受到尿失禁困扰，其中约有4-5亿名尿失禁患者。

女性的发生率为男性的2倍，临床特征为24h内需要小便数十次n 剂量5mg,bid, 分子量357.49，易溶于乙醇，微溶于水27n处方 奥昔布宁游离碱 15.4% 三醋酸甘油酯 9.00% 聚丙烯酸酯压敏胶 75.6%粘胶分散型奥昔布宁贴剂促透剂28n制备含药胶液奥昔布宁聚丙烯酸酯干燥涂布聚酯防粘层烘干奥昔布宁贴剂冲切聚乙烯背衬层甘油三醋酸酯粘胶分散型奥昔布宁贴剂29奥昔布宁贴剂30奥昔布宁(OXYTROL)贴剂使用指导Step 1.Openthepouchbytearingalongthearrows.Applypatchimmediately.DonotstoreoutsideofsealedpouchStep 2.Applyonehalfofthepatchtotheskin.RemoveonehalfofprotectivelinerPresspatch,adhesivesidedown,firmlyontoskin Step 3.Applythesecondhalfofthepatchtotheskin.BendpatchinhalfandgentlyrollremainingpartontoskinLinershouldmoveoffthepatchPresstheentirepatchfirmlyontoskin OXYTROL should be applied 2 times a week (every 3 to 4 days) according to your doctors instructions. 31粘胶分散型Alora雌二醇经皮贴剂o 每周两次给药o Alora has contact surface areas of 9 cm2, 18 cm2, 27 cm2, and 36 cm2 and contains 0.77, 1.5, 2.3, and 3.1 mg of estradiol, USP, respectively. 32n处方 雌二醇 失水山梨醇油酸酯 聚丙烯酸酯压敏胶促透剂粘胶分散型Alora雌二醇经皮贴剂33粘胶分散型Alora雌二醇经皮贴剂34第四节 经皮给药贴剂的质量控制一、体外评价方法n 利用透皮扩散池模拟在体经皮透过性，为处方筛选（吸收促进剂、压敏胶）提供实验依据扩散池试验装置35l 扩散池由供给室(donor cell)和接收室(receptor cell)组成，在两室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料， 在供给室一般装入药物或其载体，接收室填装接收介质。

一、体外评价方法（一）扩散池实验装置36（二）离体皮肤的制备及保管方法p动物：兔、大鼠、豚鼠（皮肤透过性大于人体）p动物皮肤需脱毛（注意：脱毛剂会破坏角质层）p最好用新鲜皮肤p保存：70，一个月37（三）接收液的选择p生理盐水、PBS等p满足漏槽条件：可加入醇类或表面活性剂p适宜的pH值（7.27.3）、渗透压p脱气处理（四）温度的控制p皮肤表面温度32 38（五）数据处理药物的转移过程：制剂基质皮肤表面角质层活性表皮层 真皮毛细血管血液循环稳态透过速率（吸收速度）：透过系数时滞 tlag= h2/6D：直线段延长线与时间轴交点ttlag Q零级过程39二、体药内物动力学评价方法n 生物利用度（F）测定p可用血药法、尿药法、血药加尿药法生物利用度=(AUCTDDS/DTDDS)/(AUCiV/DiV) 40三、贴剂的质量要求n 外观n 残留溶剂含量测定（附录VIII P）n 粘附力的测定n 含量均匀度测定n 释放度测定n 微生物限度(附录XI J)41n贴剂于皮肤粘附力的大小直接影响制剂的安全性和有效性通常贴剂的压敏胶与皮肤作用的粘附力可用以下三个指标来衡量：n初粘力表示压敏胶与皮肤轻轻地快速接触时表现出对皮肤的粘接能力，即通常所谓的手感粘性；n持粘力表示压敏胶内聚力的大小，即压敏胶抵抗持久性剪切外力所引起蠕变破坏的能力；n剥离强度表示压敏胶粘结力的大小。

(一）粘附力的测定(附录XJ)42o 初粘力：表示压敏胶与皮肤轻轻地快速接触时表现出对皮肤的粘接能力，即通常所谓的手感粘性 o TDDS系统在应用时靠的是手指压力，因此初粘力是很重要的性质o 测定初粘力的方法有多种： (1) 拇指试验（thumb tack test) ； (2) 滚球试验（roling ball tack test) ； (3) 剥离快粘力试验（peel tack test) 1、初粘力（tacking strength)的测定43初粘力的测定- 滚球斜坡停止法n将直径不同的一系列钢球从大到小依次从与水平面呈45角的倾斜板上滚下，经过放置在倾斜板下端的供试品，找出其中能完全停止在胶粘面上的最大钢球用该钢球的号数N来量度压敏胶粘带的初粘性能显然，N越大，初粘性能越好 44n测定：预选最大粘附球一系列钢球从大到小进行试验滚下钢球在试验段内被黏住（停止移动超过5秒），找到最大球号的钢球测定3个供试品n结果判断：n在3个供试品各自粘住的钢球中，如果3个都为最大钢球球号，或两个为最大号钢球，而另一个为仅小一号钢球，结果以最大的钢球号表示n若一个为最大号钢球，而另两个为仅小一号钢球，结果以仅小一号的钢球号表示。

初粘力的测定- 滚球斜坡停止法45o 持粘力表示表示压敏胶内聚力的大小，即压敏胶抵抗持久性剪切外力所引起蠕变破坏的能力这是压敏胶本身分子间结合力的测定 o 如果TDDS系统中的压敏胶层具有足够的内聚力，则用药后不会滑动且撕去后不留任何残留物2、持粘力(adhesive strength)的测定46持粘力的测定n把贴有试样的试验板垂直吊挂在试验架上，下端悬挂规定重量的砝码，记录帖剂滑移直至脱落的时间或在一定时间内下移的距离，来表征胶粘带抵抗拉脱的能力47n测定：按规定将供试品粘附在试样板上，记录测试的时间达到规定时间后，卸去重物测出试验下的位移量，或记录试样从试验板上脱落的时间n结果判断：n位移量或脱落时间应符合各品种项下的规定n试验结果以一组供试品的位移量或脱落时间的算术平均值表示持粘力的测定48o 剥离强度表示压敏胶粘结力的大小o 通常采用测定剥离力的方法，一般使用剥离角度为180，即PSTC-1法(PSTC，pressure-sensitive tape council) o 180剥离强度试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态3、剥离强度的测定49n测定：按规定将供试品粘附在聚酯薄膜上，将聚酯薄膜自由对折180，置于拉力试样机上。

拉力试样机以下降速度30010mm/min连续剥离，并由自动。